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上海交大课题组研究肿瘤精准识别获全新靶标成果

国际著名学术杂志American Journal of Human Genetics(AJHG, IF=10.794)2017年第一期在线发表了上海交通大学医学院细胞分化与凋亡重点实验室张健课题组在变构领域的最新成果Proteome-scale investigation of protein allosteric regulation perturbed by somatic mutations in 7,000 cancer genomes,报告其发展了通过大规模肿瘤基因组在蛋白结构上的变构映射精准识别各类型肿瘤全新靶标的方法,并利用该方法发现非小细胞肺癌的全新靶标PDE10A。

随着精准医学的发展,识别各种肿瘤亚型所特有的全新靶标已经成为靶向药物开发的重要前提。随着临床大量各类肿瘤病人基因组数据的不断累积,解析肿瘤基因组高内涵数据,识别与各亚型肿瘤有关或者驱动肿瘤发生的基因(Drivergenes)及其表达蛋白,继而利用现有药物或发展全新小分子靶向该蛋白靶标,为该类型患者提供个体化治疗已成为了精准医学时代药物发现的全新趋势。

变构(Allostery)指在远离蛋白底物位点的变构位点(AllostericSite)结合调节小分子,从而调节蛋白底物位点功能的现象,是生命体中广泛存在且十分重要的一种调节机制。在本工作中,张健等解析了33类肿瘤的7000例临床病人基因组,将识别的47,000多个突变数据映射至已发现的蛋白结构上,发现这些肿瘤基因组样本中的突变主要富集于蛋白的变构位点以及底物位点。基于这个现象,他们设计了根据映射在变构位点的突变分布来识别针对不同肿瘤新靶标的方法AlloDriver。利用这个方法,他们发现了非小细胞肺癌的全新靶标PDE10A(注:PDE10A是一个已知的用于治疗精神类疾病的药物靶点),并通过化学生物学方法证明PDE10A已上市的药物可以有效杀伤非小细胞肺癌细胞株,为非小细胞肺癌的治疗提供了新的途径。

张健课题组自2009年起长期致力于变构在药物发现领域的研究,课题组先后在变构调节机制阐明、变构药物设计方法发展及变构小分子发现方面做出系列工作,以通讯作者在Chem Rev, Chem Soc Rev,Nucleic Acids Res, Bioinformatics, Structure, ACS Med Chem Lett等多个重要学术期刊上发表了一系列变构研究成果。本论文的第一作者为张健课题组的沈倩诚博士以及美国哈佛医学院的程飞雄博士,论文的共同通讯作者还包括美国范德堡大学的赵中明教授。此外,上海交通大学的陈国强教授,华东师范大学的刘明耀教授以及卢伟强博士对论文亦有贡献。

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