3月30日，耶鲁大学的科学家在《Nature》杂志上揭示了决定哺乳动物性别的关键因素，研究人员表示哺乳动物的性别可能由一百万年前嵌入其基因组中的古病毒所决定。

关于基因组中的病毒

本文资深作者，耶鲁大学遗传学与干细胞研究中心的Andrew Xiao教授说，“这些病毒基本上允许哺乳动物基因不断发展，但也会带来不稳定性。除了胚胎，这种病毒还活跃在肿瘤和神经神经细胞中。”

Xiao说，“为何哺乳动物性别比例由古病毒遗迹决定，这是个有趣的问题。”数千万年前，病毒侵入哺乳动物基因组，并在宿主体内进行自我复制。Xiao估计大约40%的人类基因组由这些残余的病毒片段组成。在大多数情况下，这些片段是不活跃的，但最近科学家发现这些病毒遗迹在胚胎发展过程中扮演了重要的角色，甚至可能推动哺乳动物的进化。研究人员发现，活跃在小鼠基因组中影响其性别比例的病毒在进化地位上并不遥远，并且在X染色体中含量丰富。

突破点：一种标记分子起到了关键作用



耶鲁大学的研究团队发现了早期胚胎关闭X染色体中病毒活性的新颖机制，最终决定了机体的性别。在整个过程中，一种标记分子起到了关键作用，如果该标记分子处于正常水平，X染色体将保持活跃，机体性别比例将处于平衡状态，但如果该标记分子过量表达，X染色体将被沉默，雄性个体数量将是雌性的两倍。

在本次研究中，研究人员还发现了使病毒失效的机制，研究人员表示哺乳动物的表观遗传学工具箱出乎意料地扩张。发展过程中，表观遗传在不改变基因序列的情况下改变基因的表达。一种新的分子标记——在腺嘌呤中添加一个甲基键可使基因沉默。几十年来，大多数研究人员认为胞嘧啶修饰是哺乳动物基因沉默的唯一形式。Xiao表示，“抑制病毒扩散的机制也许可以用来抑制癌症。”他还指出，在其他的机体，如秀丽隐杆线虫和果蝇，这种机制可能发挥着相反的作用——激活基因。

【翻译】论文摘要

长期以来，5-甲基胞嘧啶是哺乳动物基因组DNA甲基化的唯一形式已成共识，然而我们在本研究中确定了N6-甲基腺嘌呤是小鼠胚胎干细胞DNA修饰的另一种形式。Alkbh1是N6-甲基腺嘌呤脱甲基酶的编码基因。在Alkbh1基因缺陷的细胞中，N6-甲基腺嘌呤水平增加导致转录沉默。N6-甲基腺嘌呤沉积与LINE-1转座子的进化时期呈负相关，在L1元件进化年龄在150万年到600万年之间，N6-甲基腺嘌呤沉积有力富集。N6-甲基腺嘌呤沉积与LINE-1转座子表观遗传沉默相关，并与相邻的增强子和基因相关，从而在干细胞分化的过程中抵抗基因激活信号。由于年幼的全长LINE-1转座子在X染色体中含量丰富，坐落在X染色体上的基因通常会被沉默。因此，N6-甲基腺嘌呤在哺乳动物进化过程中对表观遗传沉默起的作用异于在其他机体的基因激活作用。我们的研究结果表明，N6-甲基腺嘌呤是哺乳动物基因组中表观遗传调控的重要组成部分。

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