一、高危型GTN的判断标准

大多数实体肿瘤患者预后的判断主要基于其解剖学分 期，由于GTN特殊的生物学行为，解剖学分期并不能反映其 预后，因此，基于我国宋鸿钊教授1962年提出的解剖学分 期[2]和英国CharingCross医院Bagshawe教授1976年提出的 CharingCross预后评分标准[3]，国际妇产科联盟（FIGO）于 2000年作出修订的临床分期[3]，包括解剖学分期和预后评分 两个部分。目前，国际上大多数医疗机构应用的是FIGO 2000年修订的临床分期，其中预后评分≥7分者为高危型 GTN[3]。2015年，FIGO在肿瘤年报中提出了极高危型GTN 的概念，指的是预后评分≥12分及一线联合化疗方案的治 疗效果不佳伴有脑、肝或广泛转移者[4]。目前，在美国应用 较多的仍是1973年提出的美国国家癌症研究所（NCI）临床 分期系统[3]。根据NCI临床分期系统，转移性GTN患者中血 hCG<400000U/L，症状出现时间<4个月，无肝、脑转移，无 先前化疗，先前妊娠为葡萄胎、异位妊娠者，为预后好的患 者；转移性GTN患者中血hCG≥400000U/L，症状出现时间 ≥4个月，有肝和（或）脑转移，有先前化疗，先前妊娠为足月 产或流产者，为预后差的患者。美国Yale大学学者Kohorn[5] 比较了FIGO2000年修订的临床分期中的预后评分与1973年 提出的NCI临床分期系统是否一致，结果发现，FIGO2000 年修订的临床分期中预后评分>9分者，其NCI临床分期系 统评估均为预后差的患者；FIGO2000年修订的临床分期 中预后评分为7～9分者，其NCI临床分期系统评估并不都 是预后差的患者。但目前对高危型GTN的判断还有其他标 准。荷兰滋养细胞疾病研究组（theDutchWorkingPartyon TrophoblasticDisease）于1971年制定的Dutch临床分期系统 将符合下列条件中任何1项或以上者判定为高危型GTN： （1）前次单药化疗失败；（2）具有1个以上转移部位；（3）有 肝、脾、肾、胃肠道、骨、脑转移；（4）前次妊娠为足月产；（5）首次化疗距前次妊娠时间>12个月[6]。法国古斯塔夫-鲁西 研究所（theInstituGustave-Roussy，IGR）于1988年提出高危 型GTN的判断标准，具有下列高危因素中任何1项者即可 诊断：（1）病理检查证实为绒毛膜癌（绒癌）；（2）继发于非葡 萄胎妊娠；（3）具有1个以上转移部位；（4）对初次化疗耐 药[7]。目前，我国采用的是FIGO2000年修订的临床分期 系统。

二、高危型GTN的初次治疗

高危型GTN的治疗原则是以多药联合化疗为主，结合 放疗和（或）手术等其他治疗的综合治疗。目前，许多国外 权威机构推荐的初次化疗方案为依托泊苷+甲氨蝶呤+放线 菌素D（EMA） /环磷酰胺+长春新碱（CO）方案，该方案最初 由Newlands于1979年提出，其初次缓解率为54%～91%，总 生存率71%～97%[8]。Kim等[9]曾回顾性报道EMA/CO、甲氨 蝶呤＋放线菌素D＋环磷酰胺（MAC）、环磷酰胺+羟基脲+ 放线菌素D+甲氨蝶呤+长春新碱+多柔比星（CHAMOCA）、 甲氨蝶呤+放线菌素D（MA）方案的疗效并进行了比较，结 果发现，EMA/CO方案的缓解率为90.6%，优于MA、MAC、 CHAMOCA方案（分别为63.3%、67.5%、76.2%），且达到完 全缓解所需疗程数少，副反应相对较小，因而成为目前应用 最为广泛的一线化疗方案，但目前尚缺乏EMA/CO方案与 其他化疗方案对比的前瞻性随机临床试验。EMA/CO方案 的主要副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害、神 经损害、脱发，并且会造成第二恶性肿瘤的发生率升高及绝 经时间的提前[10]。Ratain于1987年首次报道依托泊苷可造 成白血病的发生率升高，并与化疗剂量及疗程数相关[11]。 该文献报道，大剂量依托泊苷（累计剂量>2g/m2）或依托泊 苷联合大剂量铂类药物可造成白血病的发生率显著提高。 Savage等[12]总结了778例接受EMA/CO方案化疗的高危型 GTN患者，发现EMA/CO方案化疗后增加白血病（尤其是急 性髓系细胞性白血病）、口腔癌、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌 等恶性肿瘤的发生率，其中，白血病发生率的升高最为显 著，较正常人群升高3.6倍。而40岁前绝经的累积风险为 13%，45岁前绝经的累积风险为36%，接受化疗时年龄30岁 以上的患者绝经时间提前的风险明显增加。有高危型GTN 患者初次化疗使用EMA/CO方案引发严重的急性间质性肺 疾病导致更改方案的个案报道[13]，但尚需进一步研究证实。

因顺铂对GTN的有效性，以顺铂为基础的联合化疗方 案如放线菌素D+顺铂+依托泊苷（APE）、博来霉素+依托泊 苷+顺铂（BEP）、EMA/环磷酰胺+顺铂（CP）方案也被应用于 高危型GTN的初次化疗。Even等[7]回顾性分析了95例高危型GTN患者采用APE方案化疗的临床疗效，其中43例患者 为初次化疗，结果发现，初次化疗的完全缓解率为93%， 5年 生存率为97%；患者平均绝经年龄为50岁，未发生Ⅱ度及 以上的骨髓抑制、肾功能损害、耳毒性及化疗相关死亡； 35例有妊娠意愿的患者中，34例获得至少1个活产，所有新 生儿均无先天性畸形，未成功妊娠的1例患者为45岁高龄， 并因化疗导致停经9个月。BEP方案最初被应用于卵巢恶 性生殖细胞肿瘤的治疗，我国宋水勤和张国楠[14]报道了 42例采用BEP方案作为初次化疗的高危型GTN患者的临 床疗效，结果显示，37例获得完全缓解，完全缓解率为 88%。EMA/CP方案由荷兰滋养细胞疾病研究组于1982年 提出，Lybol等[15]比较了EMA/CP与EMA/CO方案作为初次 化疗方案治疗高危型GTN（Dutch临床分期系统）的疗效和 副反应，结果发现，EMA/CP方案的完全缓解率为78.3%， EMA/CO方案为72.7%，两者相近；EMA/CP方案化疗后发 热、肾功能损害、胃肠道反应的发生率较高，EMA/CO方案 化疗后贫血、神经损害、肝脏损害的发生率较高。

我国大部分医院采用以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方 案作为高危型GTN患者的首选化疗方案，并取得了较理想 的疗效，近年来因考虑其副反应，北京协和医院提出以氟脲 苷为基础的联合化疗方案治疗高危型GTN患者。目前，使 用较多的有长春新碱+氟尿嘧啶+放线菌素D（FAV）及长春 新碱+氟尿嘧啶+放线菌素D+依托泊苷（FAVE）方案，具有 复发率低的优点。顾宇等[16]回顾性分析了FAV和FAVE方 案作为初始化疗方案治疗高危型GTN的疗效及副反应，结 果显示，FAV组32例患者中21例（65.6%）达到血清学完全 缓解、 2例（9.5%）复发，FAVE组42例患者中30例（71.4%） 血清学完全缓解、无一例复发；两组患者的主要副反应均为 骨髓抑制、肝功能损害及胃肠道反应，其中，FAV组有2例因 严重的骨髓抑制无法耐受而更改方案，FAVE组有6例因无 法耐受化疗副反应而更改方案，其中5例为严重的骨髓抑 制、 1例为严重的腹泻。

目前，临床上采用的一线化疗方案还有甲氨蝶呤＋依 托泊苷（HDMTX/ETO）方案。Han等[17]曾报道12例采用 HDMTX/ETO方案化疗的高危型GTN患者，其中5例初次 化疗的患者中4例达完全缓解，化疗副反应主要为骨髓抑 制，所有患者均未发生因副反应导致的化疗延迟或中断。 关于HDMTX/ETO方案的疗效及安全性，尚需更大样本量 的进一步研究。

极高危型GTN患者因肿瘤负荷大，在EMA/CO方案治 疗的早期（≤4周），肿瘤细胞快速破坏，常继发出血、败血症 及多器官功能衰竭，造成早期病死率较高，约占所有死亡患 者的50%。Alifrangis等[18]报道了140例高危型GTN患者，其 中33例为极高危型患者（FIGO评分≥12分；肝、脑、肺广泛 转移；伴大出血症状），在EMA/CO方案化疗前，给予1～2个 疗程的小剂量依托泊苷+顺铂（EP）方案（即依托泊苷 100mg/m2，顺铂20mg/m2，第1～2天）诱导，将早期病死率 从7.2%降至0.7%。2015年的FIGO肿瘤年报[3]指出，对于极 高危型GTN患者，直接采用二线化疗方案，可能取得更好的 治疗效果。Cyriac等[19]曾报道将EMA/EP方案用于极高危 型GTN的初次化疗，其完全缓解率为66.7%，总生存率为 66.7%，无危及患者生命的副反应发生。

脑转移多发生于非葡萄胎妊娠后的绒癌，是GTN的主 要致死原因之一。全脑放疗对于脑转移患者具有很高的临 床价值，能有效杀灭肿瘤细胞并控制病灶出血，治愈率较 高。Neubauer等[20]报道了11例高危型GTN脑转移患者，采 用化疗结合全脑放疗，其中7例（7/11）存活。Savage等[21]报 道了英国CharingCross医院1991—2013年收治的27例高 危型GTN脑转移患者，采取静脉联合化疗结合鞘内注射甲 氨蝶呤的治疗方法，其中19例在联合化疗前给予了小剂量 EP方案诱导，有5例因颅内高压接受了外科手术， 5例治疗 结束后因大脑残留病灶而采取了立体定向放疗，结果显示， 23例（85%）存活， 4例因耐药死亡。提示，采用静脉化疗结 合鞘内注射能达到与化疗结合全脑放疗相近的治愈率，对 于治疗结束大脑仍有顽固病灶者，采用立体定向放疗能消 除病灶，而因脑转移瘤造成颅内高压或颅内出血危及生命 者，应采用外科手术干预。

三、高危型GTN的补救性化疗

文献报道，有20%～30%的患者由于对一线化疗方案 耐药或复发，需要使用二线化疗方案[1]。目前，文献报道的 补救性化疗方案包括EMA/EP、BEP、紫杉醇+顺铂（TP）、紫 杉醇+依托泊苷（TE）、氟尿嘧啶+放线菌素D（FA）、FAVE、 甲氨蝶呤+博来霉素+依托泊苷（MBE）、顺铂＋博来霉素＋ 长春新碱（PVB）、异环磷酰胺+依托泊苷+顺铂或卡铂（VIP 或ICE）、紫杉醇+卡铂（PC）方案，但由于这些研究的临床异 质性及各种治疗对化疗副反应严重程度的影响，难以对这 些化疗方案的疗效及副反应进行直接比较，因而初次化疗 失败后应首选哪种补救性化疗方案尚无定论。因近90%对 EMA/CO方案耐药的高危型GTN患者可通过以依托泊苷和 铂类药物为基础的联合化疗方案达到缓解[22]，2012年FIGO 肿瘤年报推荐将EMA/EP方案用于EMA/CO方案初次化疗 失败及多药联合化疗缓解后复发的补救性化疗[23]，其治愈 率为66.7%～84.9%[24]，但由于其严重的骨髓抑制及肝脏毒 性作用，可能导致化疗的中断及剂量的减少，影响治疗效 果。Wang等[25]提出，将铂类药物联合紫杉醇或依托泊苷 （TP或TE）方案应用于初次化疗未使用铂类药物的高危型 GTN的补救性化疗，缓解率为70%，与EMA/EP方案相近， 但 副反应明显少于EMA/EP方案。Rathod等[26]报道，初次化疗 采用EMA/CO方案失败后采用EMA/EP方案仍失败的GTN 患者采用PC方案化疗， 7例中5例获得了缓解。我国部分 地区采用以氟脲苷为基础的联合化疗方案治疗耐药性及复 发性高危型GTN。Feng等[27]总结了采用FAVE方案作为补 救性化疗方案治疗91例复发或耐药性高危型GTN患者，其 缓解率为60.4%， 3年生存率为74.9%，副反应主要为骨髓抑 制，但较EMA/EP、TP或TE方案轻。其他补救性化疗方案 包括PVB方案[28]、BEP方案[29]、MBE方案[30]、VIP或ICE方案[31]等。有研究对耐药性高危型GTN患者采用吉他西滨单药化 疗[32]或大剂量ICE方案化疗联合自体干细胞移植[33]获得完 全缓解的报道，但由于例数较少，其具体价值及安全性尚需 进一步研究证实。

总之，虽然GTN是目前预后最好的恶性肿瘤，但在高危 型GTN患者中仍存在治疗失败的风险。对于治疗过程中所 发生的耐药、复发及远处转移，临床医师应格外谨慎。高危 型GTN患者初次治疗前，应充分评估患者的病情，在临床期 别及预后评分基础上结合患者的全身情况，选择最合适的 治疗方案。治疗过程中发生耐药及复发者，应充分结合患 者情况，个体化选择化疗方案；对于转移病灶，应在化疗基 础上选择最优的辅助手段，使患者获得最佳的预后。

参考文献略。

来源：中华妇产科杂志，2017，52（7）：499-501.

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