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胶质瘤相关循环生物标志物的研究进展

胶质瘤是中枢神经系统(central nervous system,CNS)最常见的原发性肿瘤。胶质瘤的诊断、分型、分级、治疗及预后等研究一直是神经外科领域的热点。在胶质瘤患者分级、高危人群的确定以及治疗效果的监测中的生物标记研究,已经成为病理学临床试验的重要组成部分。从手术切除的肿瘤组织或活检获取的肿瘤组织中确定遗传或免疫组织化学标志物具有重要临床意义,但肿瘤组织的重复采样并不总是可行的,因此,循环生物标志物的确定十分必要。目前,“液体活检”已进入临床实践。本文就胶质瘤相关循环生物标志物的研究进展进行综述。

 

1.胶质瘤循环生物标志物的种类

 

所有的肿瘤,包括胶质瘤,都会产肿瘤相关蛋白进入血液循环,并能够从血清蛋白组中检测到。此外,包括循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA,ctDNA)和微小核糖核酸(microRNA,miRNA)在内的无细胞核酸(cell-free nucleic acids,cfNAs)也被发现在血浆中自由循环,并可用相关试剂盒提取,但在其自由形式会退化。这些分子与其他许多分子都是在细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)中被发现的,具有特定的生成模式。

 

通过掺入高分子配合物,EVs能够保护可溶性分子的降解。事实上,循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)已经被作为生物标志物用于某些癌症临床试验。近期研究发现,胶质母细胞瘤患者也检测出CTCs。

 

1.1 肿瘤相关蛋白

 

在许多癌症中,肿瘤相关蛋白能够行血清检测,并具有成为生物标志物的潜力。但到目前为止,仅有前列腺特异性抗原是被广泛使用的唯一一个。胶质母细胞瘤的血清蛋白质组学研究尚处于起步阶段。肿瘤主动分泌的蛋白质有可能被确定为脑胶质瘤的候选标记物,但任何这样的候选生物标志物都将需要经历一个全面的验证过程。例如,异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)1和IDH2突变作为生物标志物的潜力也还在探索阶段,但是,当他们发生突变时,异柠檬酸代谢产物2-羟基戊二酸在α-酮戊二酸的消耗时出现,但在血清中不与IDH1/2突变的出现或肿瘤体积相关联。

 

1.2 cfDNA 长度约150~200 bp的cfDNA由凋亡细胞产生,但与细胞片段无关。含有肿瘤细胞突变信息的cfDNA由ctDNA产生。近期,包括胶质瘤在内的ctDNA评估研究发现,ctDNA和肿瘤的遗传分析一样,都可以用来跟踪突变和突变模式的变化。恶性肿瘤细胞需要产生可检测水平的ctDNA估计数为50×106,这比在影像上可见的肿瘤细胞平均数目要小得多。因此,ctDNA是一个非常敏感的标志物。

 

1.3 miRNAs 是小片段非编码RNA,约21~24个核苷酸。这类RNA在2002年首次被发现,到目前为止,大约有2 000 个miRNA被发现。miRNAs被认为在正常细胞和肿瘤细胞中具有显著的调节作用。miRNAs既是肿瘤诊断及预后判断最相关的成分,又是癌基因和抑制基因功能调控分子,同时也是细胞间通讯的主要组成部分。miRNAs有组织特定特征,使其成为最有前途的分子生物标志物。目前,主要的技术问题在于能否将miRNA表达谱分析成为一种常规的测试,并可以在临床试验中得以验证。提取、纯化、分析和定量方法距离满足检测的标准化和可重复性还有很远的距离。

 

1.4 EVs 包含复杂的内容。与血浆中自由循环的分子不同,分子在EVs内被防止快速降解。EVs释放也许是肿瘤细胞对环境条件改变最有效的反应。胶质瘤EVs对治疗效果及目标动态的相关性发生在其早期,但近期一项22例患者接种肿瘤疫苗的试验有新的发现,接种疫苗后,胞外mRNA水平(包括白细胞介素-8,转化生长因子-β和组织金属蛋白酶抑制因子1对应的mRNA)与免疫反应呈正相关。总之,越来越多的研究认为EVs具有成为生物标志物的巨大潜力。

 

1.5 CTCs 是肿瘤主体性质最全面的反映,甚至单个CTCs就可进行基因组分析。虽然CTCs能够非常准确的反映为爱等肿瘤的同质性,但如何准确反映胶质母细胞瘤的同质性仍未知,因为起源胶质母细胞瘤的CTCs确立是最近才发现。目前,对CTCs的广泛临床使用的限制因素是其稀缺性,因为在很多患者,每10 ml 血样品中仅能找到一个或少量的CTCs。如此低的含量不足以追踪治疗效果或使其成为治疗抵抗相关的标志物。CTCs最常在转移性疾病中被观察到,并且,一般被认为是预后不良的预测因素。胶质瘤CTCs的潜力仍然不清楚,是否具有“干性”亦尚未评估。

 

2.胶质瘤循环生物标志物与神经影像

 

现代分子影像学,例如应用磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)评估细胞代谢产物水平,或定义标记物质的命运,是目前肿瘤学中诊断和随访的最常用的无创手段,同时也是监测胶质瘤治疗效果最常用的手段。相对于经典的影像检查,如CT或MRI,只能单纯的反映肿瘤,改良的灌注成像及MRS能对肿瘤的生理和代谢提供更多的信息。但是,他们不符合传统的生物标记物观念。将生物标志物研究与先进的生物成像合并,在这些领域将具有潜能。

 

3.胶质瘤免疫学分子标志物

 

一些神经病理学的快速进展已经应用于胶质瘤的免疫治疗。胶质瘤一直以来被认为极大地干扰了免疫系统,包括整个体系及颅内反映水平方面。肿瘤逃避免疫监视作用的防御机制是复杂的,胶质瘤似乎可以有效的通过激活联合抑制免疫检查点来限制T细胞。这种抑制作用可以被特异性抗体阻断,并且神经胶质瘤检查点抑制的临床试验正在进行中。到目前为止,分子调控的免疫检查点途径仅在肿瘤发现,在循环中并没有被检测到。研究相关临床疗效的新疗法与靶分子的表达是基于这些分子的免疫组织化学检测。如果免疫检查点抑制剂的水平可以被“液体活检”量化,这些分子可能是免疫治疗中优良标记物的选择,以此来检测治疗的效果。

 

4.研究前景

 

大大提高认识的胶质瘤肿瘤内外异质性无疑将有助于生物标志物的发展。因此,在寻找胶质瘤生物标志物的一个主要挑战是,如何确定能反映肿瘤对治疗的效果并与肿瘤的异质性无关的那些意义标志物,哪些是能够反应逃避特殊治疗的表型适应的标志物,以及是否存在一类能够代表整个肿瘤的标志物。许多有前途的生物标志物已经在循环中找到,但是他们是胶质瘤起源的还是短暂的支配表型亚型这一个关系,有待相关研究组织进行严格的临床试验方案。很显然,胶质瘤具有对治疗引起的环境变化极强的适应性。一系列的生物标志物,需要在其对化疗、辐射的反应,信号通路影响的可能靶向治疗,以及免疫疗法等方面进行评估。同时,我们希望检测技术的稳定性和标准化将逐渐成熟到一个阶段,使成本和时间不再成为阻止临床研究者在第二、三阶段分析循环标志物的问题。

 

来源:中国临床神经外科杂志2017年3月第22卷第3期

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