癫痫是最常见的慢性神经功能紊乱，全世界约有6 500万患者。癫痫是脑神经元的异常放电，可造成人体的感觉及运动功能障碍，甚至出现行为或意识的改变，给患者及其家庭带来巨大的负担，必须进行及时有效的治疗。抗癫痫药物是治疗癫痫的主要手段，但是经过一段时间的规范化药物治疗，仍然有约1/3的患者病情得不到有效控制，此类癫痫称为药物难治性癫痫（medically intractable epilepsy, MIE），需进行手术或者神经调控治疗。自首例迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）在1988年由Penry和Dean成功实施以来，植入性迷走神经刺激术（invasive VNS，i-VNS）相继在1994年和1997年获得欧洲统一认证和美国食品与药品监督管理局（FDA）的批准，全世界超过85 000例患者接受了该手术，是FDA批准的可应用于≥12岁的顽固性癫痫患者的辅助治疗手段。本文对i-VNS治疗顽固性癫痫的最新研究进展综述如下。
一、i-VNS治疗顽固性癫痫的可能机制
i-VNS治疗顽固性癫痫的作用机制尚不完全清楚。一般认为，去甲肾上腺素在i-VNS治疗顽固性癫痫过程中发挥了重要的作用。近来有丹麦学者发现，i-VNS可降低α2肾上腺素能受体的可用性，引起去甲肾上腺素释放的增加。神经电生理的研究也是近年来的热点。大脑皮质脑电活动的高度同步化放电为癫痫发作的典型特征，有动物实验发现，i-VNS可以引起癫痫大鼠脑电的去同步化，降低脑电频率。Bodin等通过对接受i-VNS治疗的顽固性癫痫患者的脑电研究发现，应答患者与无应答患者相比，在发作间期的宽频带脑电同步率更低，且刺激期比非刺激期与同步性的降低更加相关，该项研究首次在人体证实了同步性改变在VNS抗癫痫机制中的作用。
二、i-VNS的刺激模式
目前，绝大多数i-VNS采用的刺激模式是标准刺激。近来有学者对一种新型刺激模式，即微脉冲刺激（microburst vagus nerve stimulation）进行研究。Alexander和McNamara对大鼠分别行微脉冲刺激和标准刺激，发现前者不仅可以有效抑制癫痫，而且其有效性较后者更佳。有学者在狗实验中发现，微脉冲刺激可以显著增加脑脊液中去甲肾上腺素的水平，较标准刺激模式可以更有效地调节区域脑血流量，短时间刺激引起的心率改变较标准刺激无明显差异；其机制可能与微脉冲刺激较标准刺激带来突触的改变更快、更显著有关。
三、i-VNS的疗效及其预测指标
1．疗效：
国内外临床试验表明，i-VNS短期内（<5年）可以使癫痫发作频率降低、发作时间缩短、发作严重程度降低、生命质量提高及认知改善，且其应答率和完全缓解率会随时间而增加。但对于i-VNS的长期疗效极少报道。近来，Wasade等首次对接受i-VNS治疗的顽固性癫痫患者15年后的癫痫发作和社会心理预后进行评估，结果显示，68%的患者癫痫发作减少超过50%，20%的患者不再出现癫痫发作，80%的患者对疗效满意。Serdaroglu等首次对接受i-VNS的59例难治性癫痫患儿进行平均87.22个月的随访观察，发现62.5%的患儿癫痫发作频率降低超过50%，有11例患儿癫痫完全缓解。
2．预测疗效指标：
有研究结果显示，接受i-VNS治疗时的年龄、术前癫痫持续时间是预测i-VNS疗效较可靠的指标。近来有研究发现，以下指标可预测疗效：（1）脑电监测：Bodin等的研究显示，对i-VNS有应答的患者较无应答的患者在发作间期有较低水平的脑电频段同步，可以作为预测i-VNS应答率的有效工具。de Vos等对19例顽固性癫痫患者在术前进行发作间期定量脑电监测，随后进行i-VNS治疗，发现无应答者发作间期定量脑电图较应答者更加不对称，提示脑电图的对称特征可能有助于预测i-VNS治疗效果。De Taeye等发现，P3振幅只在对i-VNS应答患者的顶骨中线电极中显著增加，这不仅证实了动物及人体研究发现的蓝斑－去甲肾上腺素能系统的激活可以产生P3电位，且认为P3事件相关电位可以作为VNS对于癫痫患者有效性的生物学标志物。（2）非病灶性癫痫：Arya等研究发现，非病灶性癫痫患者行i-VNS后，有80.8%的预后较好（国际抗癫痫联盟癫痫手术预后分级≤4级），病灶性癫痫患者只有52.8%的预后较好。Englot等对5 554例患者研究后发现，非病灶性癫痫患者中的应答率更高（OR＝1.38），这提示，i-VNS后非病灶性癫痫患者的疗效较病灶性癫痫患者的可能更好。（3）创伤性癫痫：Englot等对517例行i-VNS治疗的顽固性癫痫患者研究发现，外伤性癫痫患者癫痫发作次数平均减少了78.6%，高于结节硬化所致癫痫（68.1%）及其他因素所致癫痫（51.1%）。在另一项研究中，Englot等对317例因外伤致癫痫患者和1 763例非外伤病因致癫痫患者行i-VNS，随访结果显示，外伤性癫痫患者有78%的临床应答率，非外伤性仅有61%。
以上研究显示，i-VNS对于成人和儿童都长期有效，这也可以为i-VNS的进一步推广应用提供依据。预测i-VNS疗效指标，一方面，可在术前更好地评估筛选患者，优化适应证；另一方面，有助于在治疗过程中采用更好的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。脑电监测是确诊癫痫的手段，不仅能够反映病情，也能客观预测疗效；非病灶性癫痫能够获得更好的疗效可能与神经细胞迁移紊乱程度较轻有关。但是，目前许多预测疗效指标研究的结果不一致，可能与多种因素影响疗效有关，需要进一步研究。
四、i-VNS的安全性及影响因素
1．安全性：
影响i-VNS安全性的因素主要是手术过程以及器械本身引起的不良反应及并发症。很多试验证明，i-VNS短期（<5年）不良反应及并发症发生率约为12%，其中感染发生率为3%，声带麻痹约为0.2%，导线断裂约为3%。短期随访结果显示，其对于成人和儿童都是一种安全的治疗手段。长期安全性则鲜有报道。Kahlow和Olivecrona对143例患者进行了平均62个月的随访，显示手术相关的并发症发生率为16.8%，最常见的为感染（7%）和声带麻痹（5.6%）；器械相关并发症发生率为16.8%，其中导线断裂最为常见（11.9%）。Révész等对247例患者（包括52例儿童）进行了平均12年的随访，手术相关并发症的发生率为8.6%，最常见的为术后出血、感染及声带麻痹，发生率约为2%；器械相关并发症为3.7%，其中导线断裂或功能障碍发生率为3.0%。除此之外，i-VNS对于妊娠患者的安全性也极少报道。最近有几例病例报告显示，妊娠过程中使用i-VNS可以使癫痫发作频率降低，极少出现并发症，且不会造成胎儿畸形。
2．影响i-VNS安全性的因素：
i-VNS不良反应及并发症发生率虽然低，但仍然会影响患者的治疗选择和治疗效果。一般认为，术后根据患者情况调整参数会减轻刺激引起的不适。近来研究发现，以下因素可能会影响VNS的安全性：（1）年龄：Morris等发现，因为活动更加频繁，儿童较成人有更高的伤口感染概率，需要更加严格地监控；有研究发现，老年组声带麻痹发生率可达1.07%，而儿童组只有0.07%，说明声带麻痹的发生率与接受VNS植入时的年龄有关。（2）线圈直径：Robinson和Winston首次阐述了线圈直径与声带麻痹发生率间的关系，他们对1997～2012年在美国接受VNS植入后发生声带麻痹的193例患者观察发现，植入直径2 mm的线圈引起声带麻痹的发生率为植入3 mm的2倍（0.51%对比0.25%）。（3）手术过程：目前，国内外实施的VNS植入术是在中颈部和胸部各作一个切口，将单针导线缠绕于左侧迷走神经干，将脉冲发生器植入于左侧胸部，连接导线和脉冲发生器。最近Lotan和Vaiman对72例患者实施了新i-VNS手术方案，即在低颈部作一切口，识别颈动脉鞘，在颈动脉和颈内静脉之间找到迷走神经，将电极缠绕在迷走神经上。此后在左侧胸部建立第2个切口，将脉冲发生器放置在皮下组织，建立短的皮下隧道连接装置和电极，平均手术时间为40 min，有3例（4.2%）患者发生手术过程相关并发症，无患者出现声音嘶哑。Kumar等也采用单切口技术对131例患者实施了i-VNS，无患者出现迷走神经损伤症状，无术后出血和伤口感染。
以上研究显示，患者在i-VNS长期植入过程中最常见的并发症为感染和导线断裂，发生概率较短期有所增加，这可能与电池更换导致的再次手术和器械本身有关。年龄不同所造成的全身状况及行为模式的不同，引起的不良反应及并发症的发生率存在差异；植入2 mm直径线圈较植入3 mm者引起声带麻痹的发生率高，可能与线圈更硬、将线圈缠绕在迷走神经上的难度更高，导致术中更可能对迷走神经产生损伤以及线圈对神经包被过牢有关；低颈部单切口技术更容易分辨迷走神经，避开了静脉和淋巴结，较传统双切口手术不仅缩短了手术时间，并且减少了术中损伤，提高了安全性及美观性，是一个值得推广的技术。但是对于其他安全性因素，尤其是心动过缓甚至心搏停止等严重威胁患者生命安全的因素，至今仍缺乏有效的解决方法，需要更快更深入的研究。
五、i-VNS设备
目前，国内外使用的i-VNS设备为患者提供了一个开环式的间断式连续性刺激，患者通过手持磁发生器来进行刺激，从而阻断癫痫的发作。但很多患者因癫痫夜间发作或早期的无症状发作等各种因素无法正常使用此类设备。Eggleston等发现，大约有82%的癫痫患者在发作时会出现显著的心率增快。美国Cyberonics公司发明了新型VNS产品AspireSR，AspireSR加入了基于心脏的癫痫监测算法（cardiac-based seizure detection algorithm，CBSDA），能够快速检测到心率的增快并在超过一定阈值时给予一个额外的刺激。最近有几项临床研究使用此种新型设备，发现能够降低患者癫痫发作的频率和严重程度，可有效提高患者的生活质量，灵敏度高；但是也存在特异性不高、花费昂贵及应答率不如传统设备的问题。
综上所述，VNS经过将近30年的发展，已经被证实是一种安全有效的治疗手段，同时基础和临床研究也取得了较大的进展。近几年对于疗效的预测和安全性因素的研究，以及相关器械的升级，不仅可以帮助临床医生采取更好的治疗措施，也可以给患者带来更好的治疗效果。但是，目前仍然有很多问题尚未解决，需要进行更多更深的基础和临床研究，以更好地为临床治疗提供依据和指导。
来源：中华神经外科杂志2017年3月第33卷第3期
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