柳叶刀 | Tivantinib折戟沉沙,MET还是肝癌的有效靶点吗

肝细胞肝癌(HCC)是一种预后非常差的侵袭性肿瘤,中位总生存期(mOS)为9个月,5年生存率约为10%。至今,被批准用于提高晚期HCC生存的药物只有索拉非尼、瑞戈非尼和免疫检查点抑制剂nivolumab

 

MET是肝细胞生长因子(HGF)的受体酪氨酸激酶, METHGF结合可以激活参与肿瘤发生和转移的RAS-MAPKPI3K-AKT信号传导途径。TivantinibARQ 197)是一种选择性口服小分子MET受体TKI,已被证明可降低肿瘤活检标本中的MET活性和下游信号通路的表达。

 

在之前的一项Ⅱ期试验中,对于晚期HCCChild-Pugh A级肝硬化患者,接受tivantinib二线治疗(360 mg每天两次,然后240mg每天两次)与安慰剂相比,MET高表达(MET-高)亚组患者的中位数进展时间得到延长(2.7个月vs. 1.4个月; p = 0.03

 

研究表明MET高表达是HCC患者的不良预后因素,其mOS3.8个月,tivantinib治疗后可延长至7.2个月。且索拉非尼治疗后,更容易出现MET高表达。

 

基于这项试验,开展了Ⅲ期研究(METIV-HCC试验),以评估了tivantinib作为MET高表达HCC患者二线治疗的有效性和安全性,其结果43日在线发表在the Lancet Oncology

 

研究内容

 

METIV-HCC试验在澳大利亚、美洲、欧洲和新西兰的90个中心进行,是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。研究注册编号为NCT01755767

 

患者纳入标准:18岁及以上的具有不可切除的组织学证实的HCC患者,ECOG评分为0-1MET高表达(在≥50%的肿瘤细胞中染色强度评分≥2) ,Child-Pugh A型肝硬化,以及接受含索拉非尼的系统治疗后放射学证实的疾病进展。

 

340名患者2:1随机分配至tivantinib组(120 mg,每天两次)或安慰剂组(每天两次)。患者根据血管浸润、肝外扩散和甲胎蛋白浓度(≤200ng / mL> 200 ng / mL)进行分层。主要终点是意向治疗人群的OS

 

研究结果

 

中位随访时间为18.1个月,tivantinib组的OS8.4个月,安慰剂组为9.1个月(HR=0.97; 95CI, 0.75-1.25; p = 0.81)。

 

tivantinib组中有125例(56%)3级或更严重的不良事件,安慰剂组中有63例(55%)。tivantinib组最常见的是腹水(7%)、贫血(5%),腹痛(4%)和中性粒细胞减少(4%)。

 

研究表明,与安慰剂相比,tivantinib120mg,每天两次)并未改善索拉非尼治疗后的MET高表达晚期HCC患者的总生存。

 

研究为什么失败了?

 

METIV-HCC试验结果让人大失所望,Ⅱ期试验令人兴奋的结果难道是假象吗?仔细分析,会发现Ⅱ期试验和Ⅲ期试验存在一些差异。

 

i)Ⅱ期试验样本量较小(可能存在选择偏倚);Ⅲ期试验安慰剂组生存期为9.1个月,远高于Ⅱ期试验的3.8个月。可能免疫组化选择的并不完全是MET高表达的患者;

ii)Ⅱ期试验中tivantinib的初始剂量为360mg,后来改为240 mg以减少3级或更严重的中性粒细胞减少症的发生。而Ⅲ期试验中使用的是与240 mg胶囊等效的120mg片剂。这可能导致药物吸收或消除中的一些差异,遗憾的是,研究中没有tivantinib暴露前后MET活性的数据;

iii)评估MET表达的实验室不同;

iv)在索拉非尼治疗之前和之后发现的具有MET高表达的患者比例不同(Ⅱ期试验中大约2/3在索拉非尼治疗之前,1/3在索拉非尼治疗之后;Ⅲ期试验1/3之前,2/3之后);

v)Ⅲ期试验中排除了胸腔积液患者,这也许是最重要的因素;

vi)Ⅲ期试验纳入前要求活检结果,这意味入组人员为全身状况较好的可以接受活检的患者。部分MET高表达晚期HCC患者疾病进展迅速,可能已被排除在METIV-HCC研究之外。两者安慰剂组生存期差异也侧面验证了这一可能性。

 

MET还能成为HCC的有效靶点吗?

 

研究出现阴性结果的原因尚不清楚,有可能MET表达并不是索拉非尼耐药机制,或者不是晚期HCC真正的致癌基因,或者tivantinib可能不是一种有效的MET抑制剂,或者MET抑制剂发挥作用需要VEGF抑制持续作用。

 

tivantinib联合索拉非尼的Ⅰ期研究显示了联合用药的抗肿瘤活性,从而支持METVEGF抑制在晚期HCC中的相关性。

 

CELESTIAL是一项Ⅲ期临床试验(NCT01908426),比较卡唑替尼(抗METVEGF的多靶点TKI)与安慰剂疗法在既往接受过含索拉非尼的超过2线治疗的HCC患者中的活性。研究中卡唑替尼表现出生存获益。该研究中患者的MET表达状态未知,未将其作为纳入标准。

 

Tivantinib最初被发现对HCC细胞具有抗增殖作用,可能是由于MET的抑制作用。 但是tivantinib表现出同等的抑制作用,无论MET表达状态。据报道,Tivantini还可以直接结合微管,具有抗有丝分裂活性,微管抑制可能是tivantinib介导的肝癌生长抑制的主要机制。

 

在临床上观察到中性粒细胞减少症是tivantinib暴露的主要3级或更严重的毒性,这证作用于微管的主要毒性。不过抗有丝分裂的另一个明显毒性为神经毒性,tivantinib并没有这个迹象。

 

小结

 

METIV-HCC试验是第一个根据生物标志物对HCC患者进行分层的Ⅲ期,尽管试验结果为阴性,该研究显示了对晚期HCC患者进行完整组织生物标志物研究的可行性。还需要更的随机研究来确定MET是否是HCC的有效靶点,以及MET抑制是否能成为某些晚期HCC患者亚群的潜在治疗方法。

 

参考文献:

[1] Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study. The Lancet Oncology. 2018. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30146-3

[2] Weekes CD. Clark JW , Zhu AX. Tivantinib for advanced hepatocellular carcinoma:is MET still a viable target?The Lancet Oncology.2018.https://doi.org/

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