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脑肿瘤干细胞向血管内皮细胞分化的研究进展

脑肿瘤干细胞是脑肿瘤内存在的类似干细胞的细胞亚群,具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞。与非肿瘤干细胞来源的肿瘤细胞相比,脑肿瘤干细胞表面表达了与神经干细胞表面相同的分子标记物(如CD133Nestin),导致细胞的免疫原性降低,并抑制T细胞等免疫细胞的功能,使机体的免疫系统无法正常发挥作用。另一方面,胶质瘤干细胞高表达多种耐药因子及DNA损伤修复因子、侵袭因子,促进肿瘤浸润生长并可以有效耐受放射治疗及化疗药物的治疗。

 

肿瘤血管有支持脑肿瘤生长的功能,而这些肿瘤干细胞则可以直接分化为血管内皮细胞或通过调节血管内皮细胞生长因子的方式来帮助肿瘤血管的生成。因此本文的研究对象将着重于肿瘤血管与脑肿瘤干细胞之间的关系。

 

1.脑肿瘤干细胞

 

脑肿瘤是指发生在中枢神经系统的肿瘤,是以低生存率为特征的一类疾病。恶性胶质瘤(世界卫生组织分类为Ⅲ~Ⅳ级的胶质瘤的五年生存率只有33%,其中最常见的是胶质母细胞瘤。近年来有学者提出了肿瘤干细胞假说,认为肿瘤来源于具有自我更新能力的细胞,并且该细胞可以分化成肿瘤内部的各种组织结构,在不同种类的中枢神经系统肿瘤中均成功提取出了肿瘤干细胞。

 

有明确的证据表明,脑肿瘤干细胞是脑肿瘤产生和发展的基础。因此,更加深入的研究脑肿瘤干细胞可以更好地指导脑肿瘤的治疗,为脑肿瘤的治疗提供新思路。BaoS等已经从神经干细胞中提取出了胶质瘤干细胞标志物,证明许多维持神经干细胞正常功能的转录因子和结构蛋白同样作用于胶质瘤干细胞,包括SOX2NANOGOLIG2基因、MYC基因、MUSASHI1BMI1NESTIN和分化抑制蛋白1ID1),然而,由于从神经干细胞中提取胶质瘤干细胞标志物仍沿用较传统的方法,比如流式细胞计等,所以提取出的标志物比较有限。

 

随着近年来科学技术的发展,许多潜在的细胞表面标记物被发现和提出,包括CD133CD15(也被称为Lewisx或阶段特异性胚胎抗原SSEA1)、整合素α6CD44L1CAMA2B5。这些类型的细胞表面标志物能够介导细胞和微环境之间的相互作用,维持肿瘤干细胞的正常功能。肿瘤干细胞是一个特殊的细胞群体,它不仅仅帮助肿瘤抵抗放化疗及药物治疗,甚至能够改变肿瘤的基因组,使肿瘤变得更具侵略性,所以为了治疗脑肿瘤,所有肿瘤细胞,特别是肿瘤干细胞必须被完全清除。

 

2.肿瘤内血管的生成

 

2.1肿瘤内血管生成的不同形式:包括出芽式血管生成、血管摄取、血管征用、血管拟态和肿瘤干细胞转化。肿瘤的发生、生长、浸润和转移是一个多步骤的复杂过程,肿瘤内血管的生成在此过程中起决定性作用。其中血管拟态是指肿瘤细胞融入血管后形成与正常血管相似的血管结构的过程。在各种人类可能患有的肿瘤中都发现了血管拟态的存在,包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌、脑胶质瘤和恶性肉瘤,这些结果均表明血管拟态是肿瘤内血管生成的方式之一。此外肿瘤干细胞可以通过独特的细胞融合机制分化为血管内皮细胞,因此,可以推测肿瘤干细胞有助于肿瘤血管中血管内皮细胞的生成。

 

Bussolati等发现肾肿瘤干细胞可以在体外条件下分化为血管内皮细胞,乳腺癌干细胞可以分化成为血管内皮细胞,这些研究均表明肿瘤干细胞可以分化称为血管内皮细胞,参与肿瘤内血管的生成。胶质瘤作为侵袭程度极高的恶性肿瘤,它内部血管结构的复杂程度与肿瘤的恶性程度及临床治疗的预后密切相关,因此,肿瘤血管内皮细胞靶向治疗将成为抗肿瘤血管生成治疗的一大热点。

 

2.2血管周细胞的主要作用:血管周细胞是大脑神经血管单位的重要组成部分,具有支持血管结构的功能,维护血脑屏障,促进血管成熟,引发血管出芽。研究表明肿瘤干细胞可以分化为血管周细胞,而血管周细胞在保持肿瘤血管功能、促进肿瘤生长方面均具有重要作用。

 

血管周细胞嵌入到毛细血管内皮细胞的基膜中,通过直接接触和分泌旁信号的方式来维持血管的完整性和功能性。血管周细胞和内皮细胞之间的相互作用关系可以影响肿瘤内血管的生成,当以肿瘤血管内皮细胞作为治疗靶点时,血管周细胞网络常常作为肿瘤血管的功能核心而存在,同样,当肿瘤血管内皮细胞周围存在不正常的血管周细胞时,肿瘤的血管系统往往呈现出异常的形态,这表明血管周细胞对于保护血管内皮细胞具有很重要的作用。

 

同时,血管周细胞较少的肿瘤更易于被放疗和化疗所攻击,表明血管周细胞可以帮助肿瘤抵抗放化疗。血管内皮细胞和周细胞的相互作用关系在肿瘤组织和正常组织之间也存在本质上的区别,然而,这种机制仍不十分明确,探索血管内皮细胞和血管周细胞之间的相互作用关系,以及肿瘤内血管的发生、发展机制,将会是肿瘤血管靶向治疗研究的新方向。

 

3.肿瘤干细胞向血管内皮细胞的转化

 

研究表明,肿瘤干细胞可以通过独特的细胞融合机制分化为血管内皮细胞,并且肿瘤干细胞有助于肿瘤血管中血管内皮细胞的生成。Bussolati等采用微球体培养的方法培养人乳腺肿瘤干细胞,成功获得了肿瘤干细胞源性的血管内皮细胞,并且这些细胞表达出了多种内皮细胞标志物(如CD31VEcadherinCD105vWF)。AlveroAB等发现卵巢肿瘤干细胞可以分化为血管内皮祖细胞,并能够在异种移植肿瘤模型中形成血管样结构。

 

RicciVitiani等发现大部分胶质母细胞瘤中的血管内皮细胞与肿瘤细胞有着相同的染色体改变,表明血管内皮细胞有肿瘤干细胞源性,证实了胶质母细胞瘤干细胞在肿瘤血管形成过程中可以转化为血管内皮细胞。他们在体外实验中成功地在胶质母细胞瘤样本中分离出CD133+)和CD31+)的血管内皮细胞,这项细胞分化的体外实验研究在随后的体内实验中得到了进一步扩充,通过向免疫系统受损的小鼠中进行原位注射或皮下注射人胶质母细胞瘤干细胞,使其变为肿瘤异种移植的模型,随后在此模型中发现了人血管内皮细胞的存在。ZaidiHA等以基因小鼠模型为基础,成功的从大脑胶质母细胞瘤中追踪到了内皮细胞源性的肿瘤启动细胞,并且排除了细胞融合的可能,进一步证实肿瘤干细胞有转化为血管内皮细胞的能力,并且可以直接促进肿瘤血管的生成。

 

来源:孙正,李坤正,肖宗宇,张正平.脑肿瘤干细胞向血管内皮细胞分化的研究进展

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