2017年9月27日，第二十届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会（CSCO 2017）在厦门国际会展中心隆重开幕。众所周知，高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）是近两年非常热门的话题，有很多问题值得探讨。本次大会的国际淋巴瘤专场上，来自天津医科大学肿瘤医院的张会来教授针对三个方面的问题探讨了这类疾病的新进展。

自2008年WHO第四版分类之后，历时8年，2016年WHO第四版恶性淋巴瘤补充分类终于诞生了。最新分类中取消了2008年WHO分类中“形态学介于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和Burkitt淋巴瘤之间不能分类的B细胞淋巴瘤”的暂定分类，取而代之的定义了HGBL。

 

根据2016年第四版WHO最新分类，将HGBL可分为两类：1、HGBL，伴Myc、BCL-2和/或BCL-6重排，即双打击/三打击淋巴瘤（DHL/THL）；2、HGBL，非特指型（HGBL-NOS）。

 

今年ASCO大会上，来自于美国的Jaffe教授也对最新分类做了介绍。2008年WHO分类中的DLBCL ，NOS在2016年WHO新分类中分为三类： ABC型、GCB型以及HGBLDHL/THL型。

 

DHL淋巴瘤90%以上来源于GCB亚型，其中Myc与BCL-2发生基因重排的DHL占据了所有DHL的将近80%，这种DHL的类型主要来源于GCB亚型，在细胞遗传学上也较Myc与BCL-6发生重排的DHL更为复杂；MYC与BCL-6发生重排的DHL仅占据所有DHL的不到20%，主要来源于ABC亚型，很少表达BCL-2。

 

目前，DHL病理诊断主要依赖于FISH检测，需要同时检测出Myc和BCL-2或BCL-6重排阳性，而HGBL-NOS不能简单地依靠Ki67来进行诊断，其细胞形态学必须符合高级别B细胞淋巴瘤的特征。

 

二、HGBL-NOS研究进展

 

从细胞形态学看，细胞中等大小，形态介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间，或母细胞样形态，有时可呈现星空现象。可存在MYC基因重排和扩增，也可以存在BCL-2和BCL-6基因断裂或易位。

 

在预后方面，与DHL相比，HGBL-NOS预后可能相对较好，接受R-CHOP方案与接受更强化方案如DA-EPOCH相比，OS无差异。HGBL-NOS异质性强，也存在很多未知因素，导致不同的研究呈现不同的结果。因此，后续可能对这一新分类进一步细化分层。

 

三、DHL的最新研究进展

 

2016年ASH报道目前真正的高危人群仍为DHL和DEL。DHL主要包括Bcl-2/Myc和Bcl-6/Myc这两类双打击的患者。总体上，两类双打击患者有所差异，Bcl-2/Myc的DHL大多为GCB亚型，增殖能力强，而BCL-6/Myc的DHL大多为ABC亚型，常伴有结外受累，很少表达BCL-2。另外，最新研究显示，Myc/Bcl-6 的DHL预后要比Myc/Bcl-2的DHL和THL要好，而且随着IPI分值的升高， Myc/Bcl-6的DHL患者比例显著降低。

 

另外，一些重要基因在淋巴瘤的发病中也发挥了作用，如TP53。有研究显示，P53高表达的DLBCL患者往往有较高的LDH，CNS侵犯比例，以及MYC高表达和DEL情况，如与MYC基因重排同时存在，二者对预后有负性叠加作用，此组病人预后非常差。

另外，DHL异位的伙伴基因为IG时预后很差。同样的DHL，接受R-CHOP样方案治疗，易位伙伴基因为非IG的患者可以长期生存，说明诊断时进一步精准分析，对DHL患者的预后分层很重要。

另外，形态学上为母细胞型的DHL或THL预后更差；IPI评分大于3分仍然是DHL或THL预后的分水岭。

 

目前，关于MYC的研究只掀开冰山一角。MYC单打击、双打击和三打击患者的总体预后无差异；MYC拷贝数增加的患者，其预后介于MYC重排和非重排之间；同MYC重排类似，高强度的化疗仍然无法改善MYC拷贝数增加的患者的总体预后。

DHL目前尚缺乏标准一线治疗方案，采用的治疗方案包括R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAC等强化方案联合中枢预防。R-DA-EPOCH仍作为很多中心的优选方案。有研究纳入311例DHL患者，结果显示R-DA-EPOCH较R-CHOP能显著延长患者PFS，但总生存无差异。

另外，目前没有充足的研究结果证实全身CNS预防比传统的鞘内注射对中枢侵犯的预防效果更好。

 

一项波兰的小型研究表明，30例接受R-DA-EPOCH方案治疗的患者中，10例HGBL（8例DHL，2例NOS）。中位随访5个月，1年OS 91%，1年PFS为62%，有4例患者PD，其中3例存在TP53异常。这一结果表明，R-DA-EPOCH方案有效，但无法克服TP53突变的影响。

   

另外，有些患者可能选择造血干细胞移植进行巩固治疗。一项回顾性研究纳入163例DHL患者，其中68例在第一次诱导缓解后接受AHSCT，95例未接受HSCT。结果显示，接受常规R-CHOP方案治疗的患者更易复发，AHSCT也未改善；而接受强化方案治疗的患者PFS获益更好，更不容易复发。

另外，CAR-T细胞疗法可有效治疗复发难治的B细胞淋巴瘤，因此也可能是这类HGBL DH治疗未来的突破方向。

 

总之，针对HGBL-DHL，目前以R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAC等方案为代表的强化方案和中枢预防仍然是目前的主流选择，可提高患者疗效、改善患者PFS、降低复发。然而必须承认，这些强化方案并未使患者OS获益，此外也无法克服TP53带来的不良预后作用。一些研究表明，患者第一次CR后接受ASCT巩固治疗，未能改善患者的PFS和OS，与来那度胺的联合治疗策略初步显示出良好疗效，期待未来进一步的临床研究结果。

 

从目前的研究来看，异基因造血干细胞移植可克服DHL/DEL患者的不良预后因素。其他新的治疗手段、新的药物、新的联合治疗策略包括CAR-T、免疫检查点抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、EZH2抑制剂等有望进一步改善DHL患者的不良预后。

文中图片均来自张会来教授PPT。

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