瑞芬太尼作为一种高强度、超短效的镇痛药，不仅具有镇静、催眠的作用，还能有效降低手术及麻醉刺激引起的血流动力学变化和躯体应激反应。瑞芬太尼静脉注射后，可迅速被血液和组织中的非特异性酯酶水解成几乎没有药理活性的羧酸代谢物，其可控性好、持续给药无蓄积、不伤害肝肾功能、清除率不受年龄、体质量或性别影响的优点被广泛认可。

 

而单一大剂量使用瑞芬太尼不仅会产生剂量依赖性呼吸抑制、呼吸肌强直、低血压、心动过缓，还有可能引起术后痛觉过敏或恶心呕吐，增加了围术期风险，且瑞芬太尼的镇痛作用具有封顶效应，当血浆浓度达5～8μg/L时，其镇痛效应即达顶峰。继续增加用量并不能满足手术要求，反而会增加麻醉风险，故目前临床多采用几种麻醉药物联合应用进行麻醉。联合用药可减少个别药物剂量和药物不良反应，并发挥不同药物间的协同作用，不仅能增强麻醉效果、缩短拔管时间及患者术毕清醒时间，还可有效抑制心血管应激反应以提供良好的麻醉及手术操作条件，从而为不同患者提供针对性的麻醉方案。现总结瑞芬太尼在全身麻醉维持阶段与以上各药联合应用的情况。

 

1.作用机制

 

阿片类镇痛药（包括阿片生物碱类镇痛药及合成阿片类镇痛药）主要作用于中枢神经系统，选择性地消除或缓解疼痛，其在镇痛的同时保持意识清醒，且不影响其他感觉。内阿片肽是与阿片生物碱相似的肽类，它们大量存在于中枢及外周神经系统中，可作为神经激素、神经递质或调质与阿片受体构成强大的内源性痛觉调制系统，对心血管系统、免疫反应、内分泌、胃肠功能等也具有重要的调节作用。阿片类药物的作用机制，可能是通过与体内不同部位的阿片受体（μ、κ、δ和σ型）结合模拟内阿片肽而发挥作用，其通过抑制痛觉初级传入神经末梢P物质的释放，阻断或减少痛觉冲动向中枢传递，并降低中枢交感张力、扩张阻力血管及容量血管、抑制呼吸中枢、提高胃肠道平滑肌张力。其中，μ受体激动剂的镇痛作用最强，κ受体与内脏化学刺激疼痛有关，两者共同作用调节呼吸抑制，μ、δ、κ型受体三者共同作用于心血管系统，σ受体则与致幻有关。

 

2.麻醉诱导与气管插管

 

在全身麻醉中，气管插管是对患者刺激较强的操作之一。该过程可引起明显的儿茶酚胺释放，致使心率加快、血压升高，因而增加了麻醉意外事件的发生风险。而诱导药物应用的关键是消除插管引起的心血管反应，在临床麻醉中，瑞芬太尼常规成人诱导剂量为0.5～1μg/kg。但以往的多项临床试验表明，1μg/kg的诱导剂量并不能很好地抑制所有的插管反应，李仔男等和李海博等研究指出，1.5μg/kg的诱导剂量可以很好地抑制插管后的心血管反应，而在小儿麻醉诱导中，由于小儿独特的药动学模型，瑞芬太尼用于小儿的麻醉诱导及插管存在较多争议。

 

Yoon等研究发现，与硫喷妥钠联合应用时，瑞芬太尼用量为2μg/kg时较为安全有效；而Xue等研究表明，在与丙泊酚联合应用时，1～1.25μg/kg的瑞芬太尼诱导剂量能较好地抑制插管引起的血流动力学变化。在不适于肌肉松弛药诱导或某些特殊气道的处理中，也有学者采用瑞芬太尼诱导进行无肌肉松弛药气管插管。罗娟等在用无肌肉松弛药气管插管的临床研究中发现，2mg/kg的丙泊酚联合4μg/kg的瑞芬太尼诱导即能提供良好的气管插管条件；栾海星等在无肌肉松弛药气管插管的试验中指出，3%的七氟烷联合5.36μg/L的瑞芬太尼诱导可以很好地抑制气管插管引起的应激反应，且无术中知晓的发生；Demirkaya等在无肌松药气管插管试验中，为使95%的患者达到可接受的插管条件，若给予2mg/kg的丙泊酚，需要瑞芬太尼的剂量为2.4μg/kg；孙兆楚等在研究清醒气管插管的试验中得出，以0.25μg/（kg·min）泵注瑞芬太尼联合1μg/kg右美托咪定，并以2%的利多卡因行气管表面麻醉，一次插管成功率可达90%，且心血管不良反应、呛管及呼吸抑制等不良事件发生率较低。

 

3.麻醉维持

 

瑞芬太尼主要被大量存在于组织和血液中的非特异性酯酶水解为羧酸代谢物，负荷量后的药效峰值时间为1.6min，半衰期为1.3min。虽然单用瑞芬太尼时患者意识消失的半数有效量为12μg/kg，但在临床实际中个体化差异较大。目前，临床全身麻醉多用瑞芬太尼联合其他麻醉药物进行麻醉维持，以提供更好的手术条件和最适麻醉方案。

 

3.1与丙泊酚联用

 

丙泊酚作为目前临床广泛使用的短效静脉麻醉药，与瑞芬太尼联合应用已在临床全身麻醉中被广泛认可，两者联合麻醉效果好、血流动力学波动小、不良反应少；且在需施行术中唤醒的手术中，两者联合实施全凭静脉麻醉是公认的最佳麻醉组合。以往研究表明，瑞芬太尼能明显降低丙泊酚的半数有效血浆浓度，且两者联合应用后丙泊酚的维持用量明显减少，同时镇静作用也被增强。侯广会和何绮月研究表明，当瑞芬太尼的靶控输注浓度为4.0μg/L时，丙泊酚的镇静作用明显增强。

 

Lequeux等研究发现瑞芬太尼和丙泊酚联合应用时，丙泊酚的术中用量显著减少，50%的患者对伤害刺激产生反应的血浆药物浓度可由5.45mg/L降至3.6mg/L，而TCI靶控输注浓度则由（2.8±0.6）mg/L降至（1.3±0.6）mg/L。路志红等的研究结果表明，靶控输注效应室浓度瑞芬太尼4μg/L联合丙泊酚4mg/L与单纯的靶控输注效应室浓度丙泊酚4mg/L两种麻醉方式相比，前者患者意识消失的丙泊酚50%最大效应室浓度为0.84mg/L、95%最大效应室浓度为1.4mg/L，后者意识消失的丙泊酚50%最大效应室浓度、95%最大效应室浓度分别为1.9mg/L和2.8mg/L。同时该研究还表明，瑞芬太尼可增强丙泊酚的镇静效果并降低患者意识消失所需的丙泊酚效应室浓度。此外，联合应用时瑞芬太尼还能减轻丙泊酚的注射痛。以往资料表明，预先注射0.02mg的瑞芬太尼是预防丙泊酚注射痛的较好剂量。

 

3.2与七氟烷联用

 

瑞芬太尼联合七氟烷用于麻醉维持也是目前较多的维持方法之一。随着瑞芬太尼用量的增加，七氟烷的最低肺泡有效浓度（minimumal veolar concentration，MAC）降低，进而缩短了麻醉恢复时间，并有效减少麻醉苏醒期的躁动。瑞芬太尼与七氟烷均属于快代谢麻醉药物，故适用于短小手术的麻醉。暴桂萍研究指出，瑞芬太尼联合七氟烷在小儿腹腔镜疝修补手术中能改善其血流动力学特点，有利于术后苏醒和拔管，且不良反应少。Van Delden等研究表明，在腹腔镜胆囊切除术中，当吸入的七氟烷MAC值分别为0.4、0.8、1.2时，需要的瑞芬太尼分别为16、14.1、13μg/（kg·h），其中MAC值为0.8的试验组麻醉效果最好，术后恢复快，为最佳配伍组合；而李德刚和丁冠男研究指出，MAC值为0.8的七氟烷联合0.2μg/（kg·min）的瑞芬太尼能更好地抑制腹腔镜胆囊切除术术中刺激引起的心血管反应，术后清醒快，且能较好地抑制恶心呕吐等术后并发症。同时也有学者认为，两者联合应用有降压作用。

 

马臻杰在研究两者联合麻醉用于脊柱手术的控制性降压中指出，七氟烷联合瑞芬太尼降压效果明显，且降压期间心率较缓慢、停药后无明显血压反跳现象。更有研究指出，瑞芬太尼联合七氟烷能降低手术对患者认知功能的影响，提高患者的预后生存质量。

 

3.3与右美托咪定联用

 

右美托咪定为新型α2受体激动剂，其因具有镇痛、镇静催眠、抑制交感活性等药理学特性而备受关注。近年来，瑞芬太尼联合右美托咪定作为一种新方法用于麻醉维持。两者联合进行全凭静脉麻醉用于麻醉维持阶段，不仅安全可靠、血流动力学稳定、持续时间短、苏醒快、可控性强、麻醉效能高、不良反应少，还避免了使用吸入麻醉的缺点，最大限度地降低了恶性高热及恶心呕吐的发生率，是全凭静脉麻醉的理想配伍用药。研究表明，右美托咪定可减少手术时抑制体动反应所需的瑞芬太尼剂量，并呈剂量依赖性。陈正等对150例乳房肿瘤切除术进行研究发现，静脉输注0.5μg/kg和1μg/kg右美托咪定时，瑞芬太尼的50%最大效应室浓度分别从3.5μg/L降低到2.5μg/L和1.1μg/L。

 

范国强等研究表明，持续输注0.6μg/（kg·h）的右美托咪定可以使术中瑞芬太尼用量减少36%。此外，两者联合应用不仅产生协同效用，且右美托咪定还能预防瑞芬太尼所致的疼痛过敏，并对拔管前的应激反应有明显抑制作用。邓立琴等在动物实验中证明，右美托咪定对瑞芬太尼的痛觉耐受及过敏有一定的防治作用。

 

4.不良反应及其预防

 

瑞芬太尼作为第一个被认可的超短效阿片类药物，在临床麻醉中已被广泛使用。与此同时，使用瑞芬太尼所引起的各种不良反应也越来越受麻醉医师的重视，其中痛觉过敏和痛觉耐受备受关注。目前研究认为，瑞芬太尼引起疼痛过敏的机制主要为μ-阿片受体间的广泛联系和失活，阿片类药物导致环腺苷酸旁路上调，从而激活了中枢N-甲基-D-天冬氨酸受体伤害反应系统。Hahnenkamp等研究表明，瑞芬太尼能直接激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，而氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂能阻断该通路，进而预防了瑞芬太尼所致的痛觉过敏及耐受。另有研究指出，帕瑞昔布钠具有抗痛觉过敏作用，并能减轻使用瑞芬太尼所引起的痛觉过敏。

 

杭黎华等研究发现，帕瑞昔布钠减轻痛觉过敏的半数有效量为0.26mg/kg；也有研究表明，手术结束前使用舒芬太尼和曲马多能有效抑制瑞芬太尼引起的痛觉过敏；地佐辛作为阿片受体激动-拮抗剂，主要激动κ受体，仅激动部分μ受体。靳红绪等试验表明，在手术结束前20min给予0.1mg/kg的地佐辛可以有效减轻痛觉过敏。杨禄坤等研究指出，在手术进行切口缝合时，静脉给予地佐辛0.2mg/kg可有效抑制拔管时产生的应激反应；也有研究表明在麻醉诱导前静脉注射氟比洛芬酯注射液可有效镇痛且不影响手术患者的苏醒，有利于苏醒期平稳度过。再如右美托咪定也可防治痛觉过敏，其镇痛机制为抑制伤害性肽类的释放并抑制伤害性刺激的传递。

 

Liu等认为，右美托咪定能直接抑制谷氨酸、P物质等的释放而发挥抗伤害效应，同时抑制外周感觉神经传导通路中的信号激活，从而减轻疼痛。陶佳等对80例妇科腹腔镜手术研究指出，在术前经静脉预注右美托咪定可明显改善痛觉过敏，诱导前静脉注射0.2μg/kg的右美托咪定可使其改善视觉模拟评分法评分的作用持续到拔管后8h，而给予0.4μg/kg和0.8μg/kg则至少持续24h。李庆忠等研究证明，相对于单独应用曲马多预防痛觉过敏，联合应用右美托咪定能更有效地预防痛觉过敏，同时减少并发症发生。

 

除了上述痛觉过敏及痛觉耐受外，瑞芬太尼所致的其他不良反应也较多，如低血压、心动过缓、呼吸抑制、肌肉强直、恶心呕吐等，这些均需要引起麻醉医师的足够重视。其中，低血压及心动过缓是由μ受体兴奋及迷走神经张力增高所致，其发生呈瑞芬太尼剂量依赖性。研究表明，格隆溴铵可预防此不良反应。此外，瑞芬太尼引起的呼吸抑制也呈剂量依赖性，其发生与给药方式、用药量、年龄及其他刺激因素有关。在无外界刺激和0.8%的二氧化碳条件下，若以0.05～0.1μg/（kg·min）的速度输注瑞芬太尼，每分钟通气量将下降50%；当出现轻度呼吸抑制时，停药或减少药量后3min呼吸即可恢复正常；当发生严重呼吸抑制，必要时可使用阿片受体阻断药———纳洛酮。

 

瑞芬太尼引起的肌肉强直在停药或降低输注速度后几分钟内即可消失。阿片类药物均可引起恶心呕吐，但目前缺乏有效的方法来减少其发生。以往有研究表明，瑞芬太尼能降低术后恶心呕吐的发生率。因此，为了减少不良反应的发生可采取小剂量、缓慢给药的方式，并针对个体选择最佳的麻醉方法，发生不良反应时应当及时停药并给予相应处理。

 

5.小结

 

瑞芬太尼现已广泛用于临床全身麻醉的诱导与维持，其药理学特性决定了它是一种理想的持续静脉输注的麻醉性镇痛药。目前临床麻醉中，多采用瑞芬太尼与其他麻醉药物多种组合的方式进行联合麻醉，联合用药很好地结合了各种药物的优点、减少用量、避免了单一大量使用某种药物后不良反应的发生。与此同时，临床麻醉中瑞芬太尼带来的不良反应也应该引起麻醉医师的重视，应采用正确的给药方式及个体化的剂量，增加用药的安全性。然而，各种组合之间药物的具体用量及其是否适用于特殊人群仍需要进一步研究。