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由颜宁《一份失败的基金申请》看基金申请注意事项!

       今日,中洪君与大家分享颜宁在2014年发布博文《一份失败的基金申请》,给大家的基金申请之路打个预防针——



       今年踌躇满志地申请基金委的重点项目,希望可以支持“葡萄糖转运蛋白的结构与机理”研究。我还一直志在必得,因为这个课题的重要性远大于我之前所有的研究,好像基金委还从来没有立项支持营养物质跨膜转运这个很重要的基础研究领域,而且我们知道是一定可以做出成果、对得起这份资助。

       六月下旬,获知并未获得最终答辩的机会,而5月18日我们GLUT1的结构论文已经发表。这个结构的获得为申请中的后续问题打开了门,未来若干年在这个方向上我们可做的东西层出不穷,会变成我实验室最系统和最具代表性的工作体系(my signature work)。我百思不得其解,想知道到底申请问题出在了什么地方

       今天终于收到了评委意见。看到评语,我还是挺欣慰,专家们提的意见很中肯、很专业,在此谢过。因为申请节点恰好是文章在投还没有发表,不便写出已经获得的成果。又因为已经有这些成果,所以也就完全没想到要有任何backup plan。这些怪我自己的处理不当,没什么好抱怨的。评审意见放在这里,学个教训,提醒自己以后的本子该怎么写;也顺便给还没有太多申请经验的同事们提个醒,看看评审专家比较重视那些方面(我个人认为这些评审条件都是挺合理的)。

       但是,我还是忍不住好奇:请问根据评审意见决定邀请谁来答辩的标准是什么?特别是在收到评审意见之后,如果用心看一下评审意见就该知道评委们唯一质疑的是否能够成功的问题根本都不再是一个问题(那个时间节点我们的文章都发表了)。就算论文还没发表,当评委们都认可申请本身的重要性、也都同意我以前的工作积累具备这方面研究的实力,难道评委们这些意见不恰恰应该让我当面去解释再决定最终资助与否么?为何连答辩的机会都不肯给?

       退一万步讲,就算我至今尚未拿到结构。难道重点基金不正该支持有风险但重要的课题么?一定要四平八稳、完全预测得到结果、只许成功不能失败的项目才值得支持?这是创新之道么?

       说到这儿,忍不住感谢一下HHMI,三年前在我连XylE都还没做出来,一丁点前期结果都没有,就大放厥词说要做GLUT1-4时,他们还是选择相信我。也许,创新如同风险投资。你可以说,中国的纳税人金钱不允许失败,HHMI是私人机构无所谓。但我们最终要比较的是所有经费这个大盘子产出了多少成果,而不是某一个具体资助的成功或失败,不是吗?

       P.S:好几个朋友看了我的博文,电话批评我小气。其实我的情绪早在六月份就已经耗尽,写上述文字的时候委实没什么情绪了。发在这里第一是认真地讲个教训,那就是对于自己的研究不论多自信在propsal上都不能掉以轻心,这点上我表示自责;第二则是想探讨青年、面上、重点、杰青,到底分别该支持什么样的研究?在经费支持上如何鼓励创新?就算抛砖引玉吧。

颜宁女士/先生:

       您好,您申请的科学基金项目,已经科学部初审、同行专家评议和学科评审组评审。由于科学基金实行竞争机制、择优支持,在有限的经费条件下,资助项目只能优中选优;或者因项目本身原因,在某些方面尚有不足;今年未能给予资助。为了使科学基金评审工作更加客观、公正、透明,我们把同行评议意见全文反馈,该意见仅供您参考。

       为了使科学基金评审工作更加客观、公正、透明,加强同行之间的交流,我们把同行评议意见全文反馈,该意见仅供您参考。

关于你的项目的同行评议意见如下:
       申请人以结构生物学、生物化学为主要方法,并通过跨学科合作开展葡萄糖转运蛋白GLUTs的结构研究,探索其的分子机理,不仅可以阐释葡萄糖转运蛋白的功能机理,基于结构研究并设计新型转运抑制剂,而且对整个膜蛋白结构生物学的研究都会有深远的影响,具有重要的科学意义。


       GLUTs作为真核膜蛋白,对其开展结构研究,具有很大的难度和挑战性,申请人实验室积累了丰富的膜蛋白结构研究经验,并取得很好的成果。在前期研究工作中作取得了重要进展,已经解析葡萄糖转运蛋白的原核细胞同源蛋白(XylE)的高分辨率晶体结构。


       该项目的科学问题明确,创新性强,研究方案合理可行,申请人也具备完成项目的软硬件条件,因此建议给予优先资助。

       葡萄糖转运蛋白是细胞透过细胞膜从外界获取能量物质的必须通道,因而十分关键。申请人前期解析了原核细胞中的同源类似物XylE的结构,在此基础上,拟解析获得真核葡萄糖转运蛋白GLUT的结构,并研究其在转运过程中的变构机制。


       申请人提出的关键科学问题清晰明确,研究内容恰当,研究方案具有可行性。该项目的研究难点与其他膜蛋白的结构生物学研究相同,主要在于目标蛋白质的大量表达获取。申请人在前期工作中采用了毕赤式酵母作为表达体系,尝试了50余种不同真核生物的GLUT蛋白之后,找到了表达量最高,性质最稳定的目标蛋白用于结晶,从而突破了这一难题。


       申请人多年从事膜蛋白的结构生物学研究,所在研究组具备膜蛋白结构研究所需的软硬件条件,完全有能力完成本项目的研究工作。
综上,建议给予资助。


       (海外评议)到目前为止还没有真核葡萄糖转运蛋白GLUTs的晶体结构。申请人在原核同原膜蛋白XylE 和 FucP的结构基础上解析GLUTs和突变体的结构,解析其转运机理。这应是非常前沿的研究,科研环境一流,申请人非常出色。但是有几个薄弱点限制了这份申请书的前景。


       第一,申请者还没有任何数据来说明怎样来获得足够的结晶用蛋白。
       第二,申请者没有引入任何创新的方法来制备真核膜蛋白。
       第三,申请人也没有具体的办法来解决传统晶体生长失败后怎么办。


       本项目拟利用结构生物学结合生物化学、生物物理、计算生物学和合成化学研究真核细胞葡萄糖转运蛋白GLUTs的分子机理。 GLUTs是真核膜蛋白, 具有重要生理功能, 其功能异常与多种疾病包括癌症的发生密切相关。GLUTs 的结构是结构生物学领域最期待获得的目标之一,其结构解析具有重要的科学意义和广泛影响。 项目负责人有膜蛋白结构研究的丰富经验,已经解析了两种原核糖转运膜蛋白FucP和XylE的结构, 其中后者是GLUTs的细菌同源蛋白。在此基础之上, 本课题计划 

       (1)解析GLUTs和突变体的晶体结构,揭示其致病机理

       (2)解析GLUTs在转运过程中不同状态的晶体结构

       (3)用计算生物学的方法模拟GLUTs转运葡萄糖的完整过程 

       (4)分析协转运与共转运蛋白在功能及机理上的异同 

       (5)基于结构的转运抑制剂设计。总体上, 课题意义重大,有可期待的应用前景。课题负责人一直活跃在膜蛋白结构生物学研究的前沿, 并在糖转运蛋白领域取得了引起国内外同行广泛关注的成果。 团队成员搭配合理。

不足之处有两点: 

       (1)研究方案的描述过于简化,没有说明哪几种真核GLUTs将用于表达纯化;如何进行分子动力学模拟,和谁合作等等 

       (2)没有前期工作显示哪一种GLUTs可以表达、纯化。但鉴于申请人在原核膜蛋白结构生物学领域的强劲实力,相信她可以把过去成功的经验运用到这个课题上, 并取得突破性进展。 因此建议资助。


       一. 葡萄糖跨膜转运已经有很长的研究历史,葡萄糖转运蛋白GLUTs也得到非常广泛的研究,但目前对GLUTs认识仍停留在生化和细胞水平,对其结构的认识依然是一个空缺,是当前结构生物领域期待获得的目标之一。当前膜蛋白结构的研究非常缓慢,主要原因是纯膜蛋白的获取和结晶存在着技术瓶颈。因此该申请项目具有难度大,挑战高的特点。关于GLUTs结构的研究,申请人没有提供足够的初步数据。

       二.申请人在膜转运蛋白结构和机理方面有很好的研究工作基础,具有较高的学术水平,已经成功解析了多个膜转运蛋白和通道蛋白的三维结构。

       三.解析膜蛋白的晶体结构意义虽然重大,但属于高难度,高挑战性的项目。申请人没有提供关于获得GLUTs蛋白之类的初步数据。

       四.经费预算基本合理。


       The proposal aims toinvestigate the structure and mechanisms of the eukaryotic glucosetransporters. Based on their previous phenomenal success with a bacterial GLUThomolog, the applicant will study the very challenging mammalian MFS glucosetransporters. As the applicant acknowledged, obtaining significant amount ofprotein samples and crystallize them remain a technical hurdle for theeukaryotic transporter (specific aim 1). Unfortunately, most of the otherspecific aims are dependent on solving the structures. Does the applicant havebackup plans, such as EM, solid state NMR, if the structural targets in aim1could not be crystallized or the crystals did not diffract X-ray well enoughwithin the time frame of the grant?


       ▍以上来源于颜宁博文链接:http://blog.sciencenet.cn/blog-65865-824367.html


       从文中公布的评审意见中一些负面评价以及不足之处可见,即使在本领域有突出贡献的牛人,在基金申请上也需多花心思,包括数据准备和基金撰写。颜宁的研究基础和项目创新性自然不用怀疑,但可能鉴于一些重点数据尚不便公开,导致审稿专家认为其“研究方案的描述过于简化”、“还没有任何数据来说明怎样来获得足够的结晶用蛋白”。


       对于多数研究者来说,数据还没达到“不便公开给审稿专家看”的等级,这一点我们是否该庆幸…


       由此可见,前期预实验提供充足的数据,证明假说的可行性有多重要。 另外,标书撰写时,一定要注意交代一些关键技术,如,如何获得某某细胞, 如何构建某某模型一定要交代清楚。

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