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心肌损害及抑制药物导致的心肌病模型

这类方法总的来说要比上述转基因模型和基因突变和敲除的模型建立起来要容易,对实验技术的要求相对较低。多柔比星等导致慢性心功能损伤的机制与多柔比星形成大量自由基引起生物膜的脂质过氧化反应有关。也有学者认为,多柔比星可引起肌浆网摄钙功能障碍,从而影响心肌舒张功能。实验动物可以选择SD大鼠也可以选择家兔经腹腔或经静脉给药。鼠模型比兔模型有高成模率、低死亡率的优点。也有人对犬采用冠状动脉内注射多柔比星(10mg/w)共5周也成功复制出了心肌病的模型。此种模型可用于对心肌成形术、心脏机械辅助装置、心脏移植和心室缩容术的评价。缺点是造模死亡率高。

超剂量儿茶酚胺,可造成明确的心肌损伤,可制备扩张型心肌病变模型。可能机制:超剂量去甲肾上腺素建立去甲肾上腺素性心肌病模型中,儿茶酚胺超过机体生理需求量时,引起心肌细胞能量储备的消耗及复杂的生化代谢和形态结构变化,导致不可逆的变性和坏死。儿茶酚胺性扩张型心肌病的发病机制不甚清楚,可能与以下因素有关:①高儿茶酚胺使全身小动脉收缩,出现肺水肿;②高儿茶酚胺使心肌间及心内膜下出血,变性坏死及纤维化,使心脏扩大;③儿茶酚胺氧化产生氧自由基引起细胞膜损害。光镜下示:心肌组织片状或点状坏死,心肌纤维肿胀断裂,部分出现坏死融合。电镜下示:线粒体肿胀明显,脊膜模糊,肌原纤维排列紊乱,空泡化严重,肌浆网多数有扩张性改变,心肌内毛细血管水肿,胞质中有大量饮液小泡。静脉大剂量持续静点肾上腺素或4%异丙基肾上腺素,或直接将药物注入腹腔均可造型。也可用麻醉犬静脉给予垂体后叶素,造成冠状动脉痉挛和心肌的弥漫性损害,最终导致心力衰竭。

应用口服呋喃唑酮制造扩张型心肌病的模型经过长时间验证有效而且稳定。Jankus等在1972年发现呋喃唑酮诱发火鸡产生扩张型心肌病以来,呋喃唑酮已成为诱发扩张型心肌病常用药物,后应用同样的方法SD大鼠也可以成模。文献报道的呋喃唑酮诱导扩张型心肌病模型选择火鸡或叙利亚仓鼠作模型,可能这两种动物具有家族遗传基因变异致扩张型心肌病倾向,加之呋喃唑酮等强化因素能提高扩张型心肌病的发生率。可能机制:呋喃唑酮(Fz)是单胺氧化酶抑制剂,可抑制儿茶酚胺的清除,导致心肌细胞过度兴奋、变性、坏死,改变心肌细胞内Ca稳态,引起细胞内Ca超载。

缺血性心肌病动物模型和冠心病动物模型有很大相似之处。1881年Samuelson首先利用家兔结扎左冠状动脉主支,复制了动物实验性心肌梗死模型,自此以后结扎冠状动脉称为复制缺血性心肌病模型经常采用的方法。最常用的是用冠状动脉结扎法,选择结扎左前降支或回旋支冠状动脉,造成心梗后继续饲养1~2个月成为缺血性心肌病模型。另外还有冠状动脉栓塞法,此种制作模型方法多适用于大动物,早期多采用油质、石松子孢或汞等弥散性冠状动脉微栓塞或选择性冠状动脉栓塞,近年来多采用塑料微球及明胶海绵法,以其数量的多少或球体的大小,可致不同范围的梗死区,常以某支冠状动脉为目标,通过导管技术输入微粒样或小球类异物,要求较高的导管技术,且需多次冠脉内注射,一般需3~6周形成心衰。另外也有用气囊充气法闭塞冠状动脉法。该种模型克服了以往开胸结扎法造成创伤大、死亡率高的缺点,手术创伤相对小,定位准确,动物较少出现生理紊乱,死亡率低。冠状动脉血栓形成法是在冠状动脉硬化模型的基础上,给予蛇毒和组胺等药物,促进动脉粥样斑块破裂出血,心梗形成,同样电流刺激也可以导致冠状动脉内皮的水肿、血栓形成致心肌梗死形成。也有人采用闭胸法,将心导管插入左冠状动脉的前降支或回旋支,然后通过指引导丝将一段不锈钢管或钢丝绕成的线圈经心导管推进冠状动脉,损伤冠状动脉内皮,使管腔狭窄,冠状动脉血流减少,血栓形成,经6~8小时可出现心肌梗死的表现。该方法手术操作较复杂,动物早期死亡率高。1908年Loham首先应用甲醛浸泡的海绵直接损伤心肌,此外也有应用氯乙胺或液氮冷冻、电烧伤、及直接创伤等方法,这一模型产生的损伤部位和范围可以控制,但由于是有创且和生理性心肌梗死有较大区别,因此已较少应用。

自1972年Rubler等首次提出糖尿病性心肌病后,逐渐引起了人们的广泛重视。然而,关于糖尿病性心肌病的确切发病机制尚未明了。糖尿病性心肌病的病理特点是:心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌微小血管广泛内膜病变。糖尿病性心肌病发生心力衰竭后,可抑制胰岛素的分泌,长期胰岛素分泌不足,能量供应减少又影响心肌的收缩能力,加速病情的发展,容易造成心脏性猝死。此前所建立的动物模型多为1型糖尿病[1次大剂量腹腔注射链脲佐菌素(STZ)]所致的心肌病模型。也有学者应用用高糖高脂饮食诱发动物胰岛素抵抗,然后,用小剂量STZ分次给实验动物腹腔注射,以期分次、少量、渐进破坏胰腺细胞,这与临床上2型糖尿病发生发展经过更吻合。STZ诱导糖尿病大鼠心肌细胞超微结构的改变在8~12周,心功能改变发生在6~14周。

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