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文献精选丨【IF9.1】ACVR2能够诱导TGF作用通路上的基因

ACVR2基因是一种假定的肿瘤抑制因子基因,在微卫星不稳定的结肠癌(MSHI-H结肠癌)中经常突变。


ACVR2是转化生长因子TGFβ-2型受体家族的成员,控制着细胞的生长和分化。SMAD蛋白是ACVR2和TGFβ-2信号共享的主要细胞内效应;然而,额外的共享效应机制仍有待探索。


为了发现传递ACVR2信号的新机制,我们通过转染野生型ACVR2(wt-ACVR2)成携带ACVR2 frameshift突变的MSHI-H结肠癌细胞系来恢复ACVR2的功能。然后评估ACVR2恢复对细胞生长、微磷酸化和全局分子表型的影响。在wt-ACVR2转染剂中,与缺乏ACVR2的载体转染对照相比,细胞生长减慢。WB检测结果表明磷酸化的SMAD2在wt-ACVR2转染剂中的表达高于对照组,这表明在缺乏ACVR2的细胞中破坏了SMAD信号


基于微阵列的扩散-表达分析显示,大量ACVR2诱导的与控制细胞生长和肿瘤发生有关的基因过度表达,包括激活蛋白(AP)-1复合基因JUND、JUN和FOSB,以及小gtpase信号转导家族成员RHB、ARHE和ARHGDIA。这些基因的过度表达与TGFβ-2的激活是共享的。所观察到的激活因子和TGF-信号系统之间的相似性表明,激活因子可能是TGF-效应的替代激活因子,包括SMAD,ACVR2的移码突变可能通过阻断TGF效应因子的其他途径导致MSHI-H结肠肿瘤的发生。


ACVR2基因编码激活受体复合体的2型亚单位。2型亚单位与激活子信号密切相关;细胞外结合域与激活素结合,而细胞内激酶域激活激活SMAD的i型亚单位。我们以前的研究在胃肠道肿瘤中发现了非常频繁的ACVR2外显子10 A8束移码突变,其中有频繁的微卫星不稳定(MSHI-H;结肠癌58%;胃癌44%).另一项研究确定了86%的MSHI-H结肠和胰腺癌异种移植和细胞系中ACVR2的双等位基因突变。在ACVR2脱除后的多腺嘌呤束中,大多数MSHI-H肿瘤也报告了ACVR2蛋白的丢失


激活素信号参与了许多组织,包括上皮细胞、淋巴细胞、前列腺癌、乳腺癌、血管内皮细胞和肝细胞的凋亡、分化、增殖和细胞迁移的调节。激活素配体结合激活素受体复合物的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶活性,包括I型和II型受体复合物亚基。这属于转化生长因子(TGF-β)受体家族,如TGF受体复合物的蛋白质,以SMAD家族为其下游的信号转导在结合激活蛋白时,激活蛋白受体复磷酸酯2和3在细胞质中活化。磷酸化的微粒子与微粒子形成复合体,激活下游基因转录。


在人类胰腺癌和结肠癌中,一些激活信号通路的成员被认为是肿瘤抑制基因。SMAD2在结肠癌和肺癌中变异。同样,在胰腺癌中也观察到I型激活受体基因(ACVR1)的突变失活,SMAD3裸鼠发展为转移性结肠癌。显性阴性突变ACVR2也废除活性介导的红血球分化。最后,最近的一项研究表明激活信号对结肠癌细胞有抑制生长的作用

参考文献:Deacu E, Mori Y F, Yin J, et al. Activin type II receptor restoration in ACVR2-deficient colon cancer cells induces transforming growth factor-beta response pathway genes.[J]. Cancer Research, 2004, 64(21):7690-7696.

 影响因子:9.122 PMID:15520171 期刊年卷:Cancer Res. 2004 Nov 01 ;64(21)DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-2082

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