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基因编辑技术CRISPR有望治愈肌肉萎缩症

这三个团队使用 CRISPR 切除了患有杜氏肌营养不良症 (DMD) 的小鼠的一些缺失基因,使这些啮齿动物能够产生必需的肌肉蛋白质。这是 CRISPR 首次成功治疗成人遗传性疾病。

热基因组编辑工具CRISPR又取得了另一个成果,研究人员用它来治疗小鼠严重的肌营养不良症。

DMD是由肌营养不良蛋白缺乏或功能障碍引起的。肌营养不良蛋白是肌肉的重要组成部分,其基因包含 79 个称为外显子的蛋白质编码区。任一外显子的突变都会导致肌营养不良蛋白问题。 DMD 仅影响男孩,大约每 3,500 名新生男孩中就有 1 人受到影响,患者通常只能活到 30 岁。

到目前为止,研究人员还没有找到治疗这种疾病的有效方法。事实证明,很难提供足够的肌肉干细胞进入正确的组织以防止这种疾病的发展。传统的基因治疗是利用病毒将受损基因的良好版本携带到细胞中,由于抗肌萎缩蛋白基因太大,无法替代完整的抗肌萎缩蛋白基因。一些基因治疗专家希望为 DMD 患者提供“微”肌营养不良蛋白基因。一些公司表示,细胞 DNA 读取机制绕过了肌营养不良蛋白基因缺陷的外显子。我们开发了一种化合物,使其能够实现,从而产生一个短而功能性的关键蛋白。然而,这些所谓的外显子跳跃药物并没有说服监管机构,因为它们有副作用,在临床试验中只能略微改善肌肉性能。

现在 CRISPR 已经进入人们的视野。该技术在 2015 年被 Science 评为突破性技术,它依赖于一种单链NA,它可以诱导一种名为 Cas9 的酶将其准确定位在基因组中并切割 DNA。通过连接受损的断裂链或创建一个使用提供的 DNA 模板创建新序列。科学家们已经使用 CRISPR 技术纠正了取自动物或人类的细胞中的某些遗传疾病,并成功治疗了成年小鼠的肝脏疾病。 2014 年,研究人员发现该技术还可以修复小鼠胚胎中有缺陷的抗肌萎缩蛋白基因。

然而,不可能使用CRISPR来治疗DMD患者,因为成年成熟的肌肉细胞通常不会分裂,因此没有启动添加或修改基因过程所需的DNA修复机制。这似乎是现实的。然而,因为 CRISPR 可以用来切除有缺陷的外显子,细胞基因读取机制产生了缩短版本的肌营养不良蛋白,类似于外显子跳跃和小基因方法。我可以做到。

在第一项研究中,北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的生物医学工程师Charles Garthbach及其同事使用CRISPR去除了突变的Exxon 23、并让身体自动去除剩余的蛋白质编码区域,从而“缝合”。营养不良的缩短但仍然有效的版本。

他们首先证明,当以非致病性腺病毒为载体,将基因编辑系统导入成年小鼠的腿部肌肉细胞后,腿部营养不良水平得到一定程度的恢复,肌肉力量增加,做到了。将基因编辑系统注入小鼠血液中也改善了整个小鼠的肌肉,尤其是与心脏相关的肌肉。心肌损伤是 DMD 患者死亡的主要直接原因之一。在另外两项研究中,德克萨斯大学的 Chengzu Long 和哈佛大学的 Amy Wagers 也使用腺病毒和基因编辑技术相结合来治疗患有 DMD 的小鼠,以及小鼠肌肉功能。

Gersbach 评论说:“将这种方法转化为人类仍然需要大量工作治疗并验证其安全性,但我们第一批试验的结果令人兴奋。虽然使用基因编辑技术修改人类胚胎中的突变基因存在伦理争议,但它们纠正了患者受影响组织中的基因突变。有使用这项技术没有争议。

这已经影响了其他肌肉萎缩症的研究人员。哥伦布杰里·孟德尔国家儿童医院的杰里·孟德尔说,“这在临床上非常关键。“这似乎是一种很有前途的治疗方法,”罗纳德·科恩说。加拿大多伦多儿童医院。“我们所有的问题之一是 CRISPR 基因编辑还活着。“骨骼肌”和新研究是“令人兴奋的进步。”

CRISPR 技术被评为 Top 之一近三年连续三次获得科学十项突破,并于2015年入选第一突破。该杂志深信,基因编辑技术的高精度、低成本、易操作性将带来一场“革命性的突破”。

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