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表观遗传学研究揭示治疗侵袭性癌症的新型联合疗法

表观遗传过程允许细胞通过调节细胞基因的活性来响应环境的变化。在基因激活中起重要作用的蛋白质之一是BRD4、这是一个经过充分研究的“表观遗传先导”,能够与组蛋白和非组蛋白的乙酰化赖氨酸残基结合。为了测量细胞BRD4的活性,奥地利科学院Stefan Kubicek分子医学研究所CeMM研究中心于2016年生成了细胞报告系统。现在,研究人员正在使用该模型测试大约23,000个人类基因中的任何一个基因的缺失是否产生与BRD4抑制相似的作用。令人惊讶的是,他们发现了叶酸代谢与基因调控之间的相互作用。

最新的全基因组筛选技术能够生成突变细胞群,破坏每个细胞中的一个基因。利用BRD4报告基因细胞,CeMM实验室的Stefan Kubicek可以从这些细胞群中准确选择表现出BRD4抑制作用的细胞。然后,它使用下一代序列来确定哪些基因被关闭。库比切克说: “我发现最一致的基因是MTHFD1、令我更加惊讶,因为我认为我可以找到经典的表观遗传因子。”该酶参与叶酸代谢并参与其中。从未发现此过程与BRD4有关。关系。此外,MTHFD1主要存在于细胞质中,BRD4主要存在于细胞核中。

这些巧合给第一作者萨拉·斯德尔奇(Sara Sdelci)提供了另一块拼图,以证实研究结果。在会议上,她会见了正在研究BRD4的IMP约翰内斯·祖伯研究所的Philippathert。萨拉·斯德尔西(Sara Sdelci)说: “ Philippathert获得的数据表明MTHFD1也与BRD4物理结合。”在随后的实验中,她发现细胞核中的一小部分MTHFD1蛋白与BRD4相互作用。做到了这种相互作用将MTHFD1吸收到DNA中,并且该酶参与基因调节。

SaraSdelci的工作对BRD4依赖性肿瘤具有重要的临床意义。这包括具有导致BRD4过表达的基因异常的肿瘤以及其中BRD4通过基因调控功能促进细胞增殖的许多其他癌症。这就是制药公司开发出高活性BRD4抑制剂并正在临床试验中对其进行测试的原因。

在临床肿瘤学中,耐药性的发展很少导致用单一化学药品进行单一药物治疗。叶酸代谢中BRD4和MTHFD1酶之间相互作用的发现为肿瘤联合治疗和侵袭性肿瘤治疗提供了新途径。叶酸拮抗剂是阻止叶酸循环的物质,在治疗癌症和类风湿性关节炎等疾病中已使用了70多年。新的研究表明,叶酸拮抗剂可以与BRD4抑制剂联合使用,以更有效地对抗肿瘤。研究结果还有助于对患者进行分类,以确保成功治疗。 Stefan Kubicek说: “我们的研究表明,在最佳情况下,我们还可以根据叶酸水平和基因选择对BRD4抑制剂反应特别好的患者。”

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