理论上说，肿瘤就是一支克隆军队，由原始癌细胞的大量副本所构成。然而有一些肿瘤细胞的行为并不像复制本，它们不可预知的行为可以给治疗造成一些问题。由于在肿瘤内的一些癌细胞屈服于某些抗癌药的同时，另一些癌细胞可以存活下来，一旦终止治疗则会致使肿瘤复活。
在发表于近日《细胞》（Cell）杂志上的一项研究中，洛克菲勒大学的研究人员在鳞状细胞癌中追踪了推动这种可变脆弱性的罪魁祸首：暴露于靠近肿瘤血管聚集的免疫细胞发出的TGF-β信号下。

    资深研究人员、洛克菲勒大学Robin ChemersNeustein哺乳动物细胞生物学和发育实验室主任、霍华德休斯医学研究所研究员Elaine Fuchs教授说：“癌症干细胞是肿瘤及转移灶的根源细胞，癌症干细胞之所以能够抵抗意图消灭它们的治疗方法原因有几点。我们的研究指出了紧密环绕皮肤癌症干细胞的环境，尤其是暴露于TGF-β信号下的重要影响。最终，我们希望这一新见解可促成更好的方法，来防止这些可发生于皮肤、头部、颈部、食道和肺脏，往往逃避治疗、威胁生命的癌症再度复发。”

    她的研究小组将焦点放在了小鼠皮肤鳞状细胞癌上。像许多正常的组织干细胞一样，这些生成鳞状细胞肿瘤的干细胞可以分为两类：一些快速地分裂及增殖；另一些则较为缓慢。这引发了科学家们的思考：肿瘤中更为静息的干细胞是否有可能逃避了抗癌药物。

    为了调查这种可能性，研究小组将目标对准了已知在许多健康组织中限制生长的TGF-β。该实验室以往的研究证实，正常皮肤细胞对TGF-β不产生反应的小鼠容易形成快速生长的肿瘤。然而，与之相矛盾的是，在许多癌症中TGF-β又促进了转移。研究人员想知道：TGF-β是如何发挥抑癌和促癌双重作用的？

    通过在正在形成的小鼠肿瘤中显像TGF-β信号，研究人员发现位置最接近肿瘤血管的癌症干细胞接收了TGF-β强信号，而更远的其他癌症干细胞则未接收到信号。为了看看这种差异及其产生的影响，他们利用了一种红色标记来照亮暴露于TGF-β之下并做出响应的细胞，并采用一种他们可以开启的绿色遗传标记追踪了这些干细胞的后代细胞。他们看到随着时间的推移，响应TGF-β的干细胞增殖越来越缓慢，但同时它们侵袭、分散及远离了肿瘤。相反的是，距离遥远而无法接收到TGF-β的癌症干细胞则快速增殖，但它们侵袭性较小，生长为肿瘤团块。

    Oshimori说：“通过将针对这些癌症类型的一种常用化疗药物顺铂（cisplatin）注入到带瘤小鼠体内，我们测试了它对于耐药的影响。尽管药物杀死了大多数不响应TGF-β的癌细胞，却留下许多的响应细胞。当停药之时，存留的这些TGF-β响应癌症干细胞会重新生长出肿瘤。”

    Fuchs说：“我们发现，肿瘤微环境中的TGF-β异质性造成了一些快速分裂、加速肿瘤生长的癌症干细胞，以及另一些侵袭周围健康组织以及逃避治疗的癌症干细胞。传统的观点可能认为，像在TGF-β响应细胞中看到的这种悠闲的细胞分裂，使得这些细胞有可能避开一些靶向快速分裂细胞的抗癌疗法。尽管对于某些类型的抗癌药物的确如此，我们发现这些细胞中抗氧化活性的改变对它们抵抗顺铂起更重要的作用。”

    的确，当研究小组比较TGF-β响应细胞和不响应细胞的表达基因时，他们发现一组基因表达高度升高，这些基因编码了一些生成及利用谷胱甘肽的酶。谷胱甘肽是细胞中一种重要的抗氧化剂及解毒物质。这一意外的发现促使研究小组检测了谷胱甘肽代谢的影响，得出的结论是这一代谢信号通路防止了TGF-β响应细胞受到一些抗癌药物以及氧化应激的致命损伤。

   “如果如我们在小鼠中证实的那样，在人体内TGF-β信号和抗氧化活性升高在使癌症干细胞倾向于抵抗化疗中发挥了相同的作用，这项研究工作或许为设计出一些新的疗法以及组合兵团来克服这种致命癌症的耐药问题奠定了基础，”Fuchs说。