一项研究检测了650名癌症患者基因组中的1700万个突变，得出了结论：整个人类基因组突变率的巨大差异是由于DNA修复机器所导致。“DNA拼读校验器”优先指向染色体中包含关键基因的重要部分。这项研究演示了来自医疗测序项目的数据可以如何解答有关细胞运作机制的基本问题。

    来自欧洲分子生物学实验室(EMBL)-基因组调控中心(CRG)系统生物学部的两位科学家们完成了这项研究，相关论文发表在2月23日的《自然》(Nature)杂志上。

    在每一次的细胞分裂过程中没有错误地复制我们的基因组这样一本大书是一项艰巨的工作。幸运的是，我们的细胞有着精良的校对装备来修复一些DNA错误。现在基因组调控中心的两名科学家发布了一项研究证实，我们基因组中不同部分的错误并非同样得到很好地校正。这意味着我们的一些基因比另一些基因更有可能发生突变并导致疾病。

    科学家们通过检测来自不同组织的650个人类肿瘤分析了1700万个“单核苷酸变异”( single nucleotide variant，SNV)。这些SNVs是“体细胞”突变，这意味着它们并非是继承自父母，也不会传递给孩子，但会随着年龄的增长在我们体内累积。这样的体细胞突变是癌症的主要原因。许多是由诸如烟草烟雾或紫外线辐射等诱变剂所致，另一些则来自我们组织更新时自然发生的DNA复制错误。

    Ben Lehner和他的研究小组以往描述了，体细胞突变更有可能发生于人类基因组的一些区域，由此损害基因可能导致了癌症。在这篇Nature文章中，他们证实这是因为在基因组中的一些区域相比于另一些区域遗传错误能得到更好的修复。称作为“错配修复”的一种特殊的DNA修复机制生成了这种变异——这种拼读校验机器帮助修复了复制后基因组中的一些错误(延伸阅读：Science：DNA的错配修复之谜 )。Lehner和Fran Supek证实这一“DNA拼读校验器”的效率根据基因组区域而异，染色体的某些部分比另一些部分得到了更多的关注。

    扭转突变率

    新研究阐明了一个从前未知的过程——是什么让人类基因组的某些部分更容易受到损伤?Ben Lehner说：“我们发现基因开启的一些区域有着较低的突变率。这并不是因为这些区域较少发生错误，而是这一机制更有效率地修复了它们。有一些区域包含着对细胞功能至关重要的基因，在复制这些重要区域时这一‘错配修复’细胞机器极其精确，但在复制不太重要的区域时就变得比较松懈。换句话说，似乎我们的细胞具有有限的DNA修复能力，它指向了最重要的地方。”

    基因组调控中心的研究人员还发现，在来自不同组织的细胞中大约10%的人类基因组突变率有所不同。尤其是，肝癌、大肠癌和淋巴细胞恶性肿瘤在我们染色体的一些部分呈现更多突变，而乳腺癌、卵巢癌和肺癌则在另一些地方累积了更多的突变。他们发现在特定组织中一些重要的、被开启(表达)的基因也在该组织的肿瘤中显示较少的突变;这一效应扩展至周围的DNA。然而是什么赋予了重要基因对损伤更高的适应力呢?

    论文的第一作者、基因组调控中心博士后研究员Supek说：“差异不在于新突变的数量，而是控制这些突变的机制。通过研究癌细胞，我们现在知道了更多关于维持DNA完整性的知识，实际上这对于健康细胞同样重要。”科学家们观察到一旦细胞中的“基因组拼读校验器”丧失功能，遗传信息不仅非常快速地开始衰减，而且在基因组的所有区域都一样——无论是重要的还是不太重要的部分都不再会被很好地修复。众所周知在结肠癌、胃癌和子宫癌等一些肿瘤中DNA错配修复被关闭，在这些器官中造成了“超突变”癌症。

    DNA有害改变发生累积是每次细胞分裂过程中发生于所有人类细胞的一个正常过程。因此，这项研究不仅对于癌症研究具有重要的贡献，也可能促进对衰老和遗传病的一些新认识。

    原文链接：Differential DNA mismatch repair underlies mutation rate variation across the human genome

Cancer genome sequencing has revealed considerable variation in somatic mutation rates across the human genome, with mutation rates elevated in heterochromatic late replicating regions and reduced in early replicating euchromatin. Multiple mechanisms have been suggested to underlie this, but the actual cause is unknown. Here we identify variable DNA mismatch repair (MMR) as the basis of this variation. Analysing ~17 million single-nucleotide variants from the genomes of 652 tumours, we show that regional autosomal mutation rates at megabase resolution are largely stable across cancer types, with differences related to changes in replication timing and gene expression. However, mutations arising after the inactivation of MMR are no longer enriched in late replicating heterochromatin relative to early replicating euchromatin. Thus, differential DNA repair and not differential mutation supply is the primary cause of the large-scale regional mutation rate variation across the human genome.