当前，靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的抑制剂已经成为了肿瘤免疫治疗的“翘楚”。1999年，陈列平博士率先发现了PD-L1。PD-L1也称为B7-H1，陈博士认为，PD介导的治疗应该适当考虑肿瘤局部免疫调节治疗，这也是PD-1/PD-L1阻断剂与CTLA-4免疫检查点阻断剂的不同之处。
靶向PD通路的单克隆抗体已经成为癌症治疗的重要突破性进展。与以往抗癌药物不同，基于PD通路的抗癌治疗既不直接作用于肿瘤，也非简单地、非特异性地修复免疫系统。它有赖于对PD-L1分子相关关键肿瘤免疫逃逸机制的策略性调节，并通过重置肿瘤微环境中的免疫应答控制肿瘤生长。PD调节药物的成功研发为肿瘤局部免疫调节治疗打开了大门，这将深刻影响基础和临床肿瘤免疫治疗的研究。
抗PD药物研发历程
抗PD药物的成功研发得益于我们对肿瘤生物学和免疫系统基础认识的进步。肿瘤起源于宿主突变本身，具有基因不稳定性和异质性分子特征，以及潜在的遗传毒性。大多数常规治疗，如放化疗，甚至是分子靶向治疗均直接针对肿瘤本身，但是它们具有显著的副作用，耐药性以及复发性。
常规治疗局限于晚期肿瘤的治疗，而免疫系统，尤其是T细胞等能够检测肿瘤细胞中的突变抗原，并通过特异性免疫效应机制抑制肿瘤生长。这些免疫细胞与肿瘤并行发展，能够识别和杀伤肿瘤。然而，多种肿瘤免疫逃逸机制往往能够使肿瘤细胞避开免疫监视，从而生长和转移。因此，了解免疫耐受机制和肿瘤细胞主要的免疫逃避机制是成功研发靶向PD-1/PD-L1通路药物的关键。抗PD-1/PD-L1药物成功研发重大事件时间表如图：
抗PD方式和肿瘤局部免疫调节治疗
靶向PD通路的肿瘤治疗方法的独特性表现在以下几个方面：
首先，抗PD治疗主要作用于肿瘤部位。PD-1的配体和PD-L1在肿瘤细胞表面高表达。大多数正常组织中不存在PD-L1，但是肿瘤微环境中持续的免疫应答会诱导PD-L1表达。肿瘤部位PD-L1的作用表明，靶向配体或受体的抗体将在具有持续性免疫应答的肿瘤微环境中起作用。相反，PD-1的另一种配体PD-L2在肿瘤中弱表达。
其次，靶向PD通路能够修复或重置肿瘤相关免疫缺陷。PD-L1分子是肿瘤免疫逃逸的关键机制。PD-1和PD-L1结合会通过多种不同的机制导致T细胞功能缺陷，包括无反应性抗原刺激，功能衰竭，凋亡，诱导免疫抑制细胞，以及分泌抑制性细胞因子，如IL-10。骨髓细胞表面的PD-L1也会损害树突状细胞的功能。此外，肿瘤细胞表面上的PD-L1反向信号可以作为“分子屏”，保护肿瘤免于CTL的杀伤作用。重要的是，这种类型的免疫缺陷并不是永久性的，它可以通过终止该途径来修复，尤其是通过PD-L1/PD-1抗体阻断修复。此外，抗PD治疗可能会通过尚未知的“级联反应”机制，重置抗肿瘤免疫缺陷。
第三，阻断PD通路旨在使抗肿瘤免疫应答正常化，但是一般不会过度促进免疫应答。PD-1/PD-L1阻断剂不是简单地增强免疫力，而是将抗肿瘤免疫应答重新调节至理想水平。PD-L1/PD-1基因缺陷型小鼠试验表明，小鼠具有中度和罕见的自身免疫症状，在肿瘤背景下，靶向PD通路将会使抗肿瘤免疫力正常化，但是没有正常的抗自身抗原的外周耐受机制。
总结
严格来说，迄今为止，PD-1/PD-L1是唯一已知的负责肿瘤特异性免疫逃逸机制的关键通路。“肿瘤局部免疫调节治疗”可能能够更好地描述抗PD治疗的特征，它主要靶向负责肿瘤部位特异性免疫逃逸机制的分子，重置和恢复抗肿瘤免疫力，这种作用明显不同于CTLA-4阻断剂。陈列平教授正在研究更多PD样分子，旨在利用“硬件”免疫系统的功能将人类肿瘤转化为慢性和容易管理的疾病。
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