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维生素D受体基因多态性与多囊卵巢综合征Meta分析

多囊卵巢综合征(polycysticovary syndrome,PCOS)是影响育龄妇女最常见的内分泌紊乱,其特征是无排卵,高雄激素血症和多囊卵巢。PCOS的病因尚不清楚,但与遗传和环境因素有一定的关系。维生素D在PCOS的代谢途径中起着至关重要的作用。此外,维生素D受体(vitamin D receptor ,VDR)已被证明能够调节体内的维生素D和钙的水平,并且与PCOS等内分泌异常疾病相关。 VDR多态性比较广泛,目前研究较多的包括VDR ApaI(rs7975232),VDR BsmI(rs1544410),VDR FokI(rs10735810),VDR TaqI(rs731236)和VDR Tru9I(rs757343)。此研究的主要目的是为了整合以上VDR多态性与PCOS之间的关系。


1资料与方法 
 
1.1    纳入标准    (1)病例对照研究或队列研究,实验组(PCOS组)为PCOS患者,对照组为正常人群。(2)评估VDR基因多态性与PCOS之间关系的研究。(3)基因型或等位基因频率的研究。(4)已经发表的文章。


1.2    研究排除标准    (1)没有研究基因多态性和PCOS之间的关系。(2)评论文章,动物研究,病案报告或未发表的研究。(3)重复出版物。


1.3    检索策略    以“polymorphismOR mutation OR variation”AND“VDR ORvitamin D receptor”AND“polycysticovary syndrome OR PCOS”为检索条件,检索MEDLINE(1990-01—2017-10)、PREMEDLINE(1990-01—2017-10)、Cochrane Library(1990-01—2017-10);以“多态性 OR突变 OR 变异”AND“VDR OR 维生素D受体”AND“多囊卵巢综合征 OR PCOS”为检索条件,检索中国期刊全文数据库(CNKI,1994-01—2017-10)及中国学术期刊数据库(万方数据库,1998-01—2017-10)。检索中文或英文发表的文献。


1.4    质量评价标准    由2 名评价者独立评价所有纳入研究的质量并提取资料,意见不一致时则采取讨论的方式协商。


1.5    统计学分析    用森林图图形化评估各研究的异质性,同时采用I2对异质性进行定量分析,当纳入的研究间具有较大的异质性(I2>50%或P< 0.05)时采用随机效应模型,否则采用固定效应模型。为了评估发表偏倚,使用Egger法及漏斗图分析,以评估活产率的不对称性。采用RevMan 5.3和Stata14.0进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。


2结果 


2.1    检索结果    按照检索条件初检到文献57篇,通过阅读题目和摘要,初筛出26篇;通过阅读全文进一步筛选,最终纳入12篇文献进行分析研究。


2.2    Meta 分析结果    (1)VDR ApaIrs7975232(A>C)多态性与PCOS 8篇文章研究了VDR ApaI rs7975232(A>C)多态性,其中实验组共1445例,对照组共1090例(表1)。PCOS组与对照组相比,VDRApaI rs7975232(A>C)多态性在隐性模型(AA vs. AC+CC)(OR 0.88;95% CI 0.74~1.05;P= 0.16)中差异并无统计学意义,在显性模型(AA+AC vs. CC)(OR 0.88;95% CI 0.74~1.05;P=0.008)和等位基因频率(A vs. C)(OR 0.84;95% CI 0.74~0.95;P=0.004)中有明显差异(表2,图1~2)。Egger检验表明无发表偏倚(P=0.899)。(2)VDR BsmI rs1544410(A>G)多态性与PCOS 7篇文章研究了VDR BsmI rs1544410(A>G)多态性,其中实验组共1085例,对照组共728例(表3)。PCOS组与对照组相比,VDRBsmI rs1544410(A>G)多态性在隐性模型(AA vs. AG+GG)(OR 0.82;95% CI 0.55~1.23;P=0.34)和显性模型(AA+AGvs. GG)(OR 0.86;95% CI 0.69~1.07;P=0.18)中差异无统计学意义,在等位基因频率(A vs. G)(OR 0.86;95% CI 0.74~0.99;P=0.04)中差异有统计学意义(表2,图3)。Egger检验表明无发表偏倚(P=0.191)。(3)VDR FokI rs10735810(C>T)多态性与PCOS 6篇文章研究了VDR FokI rs10735810(C>T)多态性,其中实验组共703例,对照组共710例(表4)。PCOS组与对照组相比,VDRFokI rs10735810(C>T)多态性在隐性模型(CC vs. CT+TT)(OR 0.92;95% CI 0.75~1.14;P=0.46)、显性模型(CC+CTvs. TT)(OR 1.13;95% CI 0.75~1.70;P=0.56)和等位基因频率(C vs.T)(OR 0.93;95% CI 0.70~1.23;P=0.6)中差异无统计学意义(表2)。Egger检验表明无发表偏倚(P=0.346)。(4)VDR Taq1 rs731236(T>C)多态性与PCOS9篇文章研究了VDR Taq1 rs731236(T>C)多态性,其中实验组共1478例,对照组共1122例(表5)。PCOS组与对照组相比,VDRTaq1 rs731236(T>C)多态性在隐性模型(TT vs. TC+CC)(OR 0.91;95% CI 0.68~1.22;P=0.52)和等位基因频率(T vs.C)(OR 0.86;95% CI 0.69~1.07;P=0.17)中差异并无统计学意义,在显性模型(TT+TC vs. CC)(OR 0.78;95% CI 0.62~0.99;P=0.04)中差异有统计学意义(表2,图4)。Egger检验表明无发表偏倚(P=0.621)。(5)VDR Tru9I rs757343(G>A)多态性与PCOS 3篇文章研究了VDR Tru9I rs757343(G>A)多态性,其中实验组共437例,对照组共476例(表6)。PCOS组与对照组相比,VDRTru9I rs757343(G>A)多态性在隐性模型(GG vs. GA+AA)(OR 0.96;95% CI 0.72~1.27;P=0.76)、显性模型(GG+GAvs. AA)(OR 0.92;95% CI 0.44~1.94;P=0.83)和等位基因频率(G vs.A)(OR 0.96;95% CI 0.75~1.23;P=0.73)中差异均无统计学意义(表2)。Egger检验表明无发表偏倚(P=0.468)。




3讨论


目前,已知有超过25种不同的多态性存在于VDR基因,本文旨在探讨VDR ApaI(rs7975232),VDR BsmI(rs1544410),VDR FokI(rs 10735810),VDR TaqI(rs731236)和VDR Tru9I(rs757343)多态性与PCOS发病风险的关系。


VDR基因位于12q13,是PCOS的重要候选基因。维生素D是一种脂溶性类固醇激素,通过VDR介导行为。 VDR是属于核受体家族的配体依赖性转录因子。 VDR调控基因表达的机制尚不完善。已经证明VDR产生与基础转录因子相互作用的特定蛋白质。而且,VDR通过不同机制调节基因转录,包括与共激活或共阻遏分子的相互作用。此外,VDR可能影响组蛋白的乙酰化以及染色质重塑。维生素D的活性形式通过激活VDR刺激睾酮、黄体酮、雌酮和雌二醇的合成。


12篇文章研究了VDR基因多态性与PCOS风险的关系,其中包括VDR ApaI rs7975232(A>C)、VDR BsmI rs1544410(A>G)、VDR FokI rs10735810(C>T)、VDR Taq1 rs731236(T>C)和VDR Tru9I rs757343(G>A)多态性,本文分别对这些基因多态性的显性模型、隐性模型及等位基因频率进行了Meta分析。对于VDR FokIrs10735810(C>T)和VDR Tru9I rs757343(G>)多态性,无论是显性模型、隐性模型及等位基因频率,PCOS组与对照组相比并无明显统计学差异(P>0.05)。而对于VDR ApaI rs7975232(A>C)多态性的研究发现,显性模型(AA+AC vs. CC)(OR 0.88;95% CI 0.74~1.05;P=0.008)和等位基因频率(A vs. C)(OR 0.84;95% CI 0.74~0.95;P=0.004)在PCOS组与对照组有明显差异,说明VDRApaI多态性的AA/AC基因型和A等位基因是PCOS的保护因素。对VDR BsmIrs1544410(A>G)多态性的研究发现,等位基因频率(A vs. G)(OR 0.86;95% CI 0.74~0.99;P=0.04)在PCOS组与对照组有明显差异,说明VDR BsmI多态性的A等位基因是PCOS的保护因素。对VDRTaq1 rs731236(T>C)多态性的研究发现,显性模型(TT+TC vs. CC)(OR 0.78;95% CI 0.62~0.99;P=0.04)在PCOS组与对照组有明显差异,说明VDR Taq1多态性的TT/TC基因型是PCOS的保护因素。


尽管研究发现,VDR FokI和VDR Tru9I多态性与PCOS发病无关,VDR ApaI,VDR BsmI和VDR TaqI多态性与PCOS发病有关。但应该承认,这些研究存在的偏倚和混杂因素较多。首先,作为Meta分析,本文的样本量相对较小,纳入的研究相对较少。其次,本文纳入分析的PCOS没有按不同因素分组。最后,一些文章的研究数据不够具体,导致一些研究无法纳入分析。


总之,由于本研究存在许多偏倚和混杂因素,需要后续研究来对这一问题进行更全面、更详细的阐述。

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