随着肿瘤的不断生长，癌细胞需要掠夺能量来支持自己的快速发展。自噬原本是细胞回收受损细胞器和蛋白的正常程序，这种程序会被癌细胞利用满足它们与日俱增的能量和代谢需求。
日前科学家们开发了一个小分子药物，可以特异性阻断癌细胞自噬的第一步，有效切断它们的补给线。相关论文发表在六月二十五日的Molecular Cell杂志上。
“这项研究开辟了攻击癌症的新途径，”文章的资深作者，Salk研究所的Reuben Shaw教授说。“我们的抑制剂结合靶向治疗可以发挥最大的作用。”
除了癌症以外，自噬还和感染性疾病、神经退行性疾病和心脏疾病有关。Shaw等人2011年发现，缺乏营养的细胞会激活一个关键分子启动自噬，这个分子就是ULK1。
Shaw认为，抑制ULK1可以切断能量补给进而杀死癌细胞。他与SBP的Nicholas Cosford教授合作，筛选了可以抑制ULK1的小分子。“Reuben很了解自噬的基础生物学，而我们拥有化学的专业知识，将二者结合起来是这项研究获得成功的关键，”Cosford说。“我们找到的药物在体外和肿瘤细胞内都能靶标ULK1。而且这种药物有选择性，不影响健康细胞。人们可以在此基础上开发治疗癌症的新药。”
研究人员将筛选出的药物称为SBI-0206965。研究显示，SBI-0206965可以成功杀死多种类型的癌细胞，包括人类和小鼠肺癌细胞，以及人类脑癌细胞。
有一些关闭细胞生长和分裂的癌症药物，会使癌细胞更依赖回收程序，比如mTOR抑制剂。这些癌细胞没有死亡而是进入了休眠状态，能够在治疗停止后复发。“抑制ULK1会切断癌细胞的后路，让现有的抗癌治疗更加有效，”文章的第一作者Matthew Chun说。
研究表明，SBI-0206965和mTOR抑制剂联合使用的确更加有效，杀死了两到三倍的肺癌细胞。在此之前人们也曾通过靶标自噬通路来对抗癌症，不过目前唯一的药物是作用于溶酶体的，而溶酶体处于自噬的最后阶段。而且这样的药物会抑制溶酶体的其他功能，副作用可能比较大。从这项研究来看，SBI-0206965和mTOR抑制剂的抗癌效果明显好于溶酶体药物chloroquine。
原文标题：Small Molecule Inhibition of the Autophagy Kinase ULK1 and Identification of ULK1 Substrates
原文摘要：Many tumors become addicted to autophagy for survival, suggesting inhibition of autophagy as a potential broadly applicable cancer therapy. ULK1/Atg1 is the only serine/threonine kinase in the core autophagy pathway and thus represents an excellent drug target. Despite recent advances in the understanding of ULK1 activation by nutrient deprivation, how ULK1 promotes autophagy remains poorly understood. Here, we screened degenerate peptide libraries to deduce the optimal ULK1 substrate motif and discovered 15 phosphorylation sites in core autophagy proteins that were verified as in vivo ULK1 targets. We utilized these ULK1 substrates to perform a cell-based screen to identify and characterize a potent ULK1 small molecule inhibitor. The compound SBI-0206965 is a highly selective ULK1 kinase inhibitor in vitro and suppressed ULK1-mediated phosphorylation events in cells, regulating autophagy and cell survival. SBI-0206965 greatly synergized with mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibitors to kill tumor cells, providing a strong rationale for their combined use in the clinic.
