Science：癌症免疫疗法的神秘机制
发布人：管理员 浏览次数： 发布时间：2015-07-27
近年来令人兴奋的癌症治疗方法其实并不多，其中癌症免疫疗法利用的是免疫系统能破坏恶性肿瘤。一类这样的治疗方法可靶定CTLA4，也就是在杀伤T细胞表面表达的一个分子，能阻断它们的增殖。阻断CTLA4的抗体药物，从而会激发杀伤T细胞反应，这可以靶定癌细胞，并明显延长许多黑色素瘤患者的生存期。
但是并不是所有的患者都会对这种治疗产生反应：一些患者能生存很多年，而其他一些患者则根本没有反应。这其中的原因到底是什么，一直都是癌症研究领域的一大谜题。
在最新的一项研究成果中，来自美国NIH过敏及传染性疾病研究所的研究人员在健康个体中敲除了T细胞中的一种称为LRBA的基因，结果发现CTLA4蛋白水平会急剧下降，这其中的关联也许用于解释CTLA4免疫疗法的成功与否，这一研究成果公布在7月24日的Science杂志上，同期Science杂志上也发表了一篇评述性文章。
CTLA4由237个氨基酸组成，是I型跨膜糖蛋白，激活的T细胞高表达CTLA4，与CD28竞争性结合B7分子，从而抑制T细胞活化，而CTLA4 mAb可以阻止CTLA4与其天然配体的结合，阻断CTLA4对T细胞负调节信号的传导，增强T细胞对各种抗原的反应性，发展CTLA4抗体用于肿瘤的免疫治疗是目前肿瘤基因治疗的热点之一。
之前的研究曾发现LPS-responsive beige-like anchor (LRBA)发生突变与CTLA4表达水平密切相关，为了弄清楚其中的关联，在这篇文章中，研究人员敲除了健康个体T细胞中的LRBA基因，结果发现这两种蛋白会与蛋白运输有关的细胞内囊泡相互作用，而且研究也显示LRBA能通过溶酶体抑制CTLA4，溶酶体是细胞内细胞器，包含蛋白降解相关的酶。
之后研究人员又通过氯奎抑制了溶酶体中这些酶的作用，结果表明LRBA突变患者细胞中的CTLA4蛋白水平又显著增加了。这些实验均表明了LRBA蛋白能调控CTLA4蛋白水平。
由此研究人员提出，对于LRBA突变的患者来说可能CTLA4治疗方法可能更有效，这也将有助于更加深入的探索癌症免疫疗法的分子机制。
此前也有研究人员采用了新一代测序技术，评估了几组患者体内CTLA4阻断对T细胞组库变化的影响，从而分析了抗CTLA4抗体对一位患者血液中存在的T细胞类型和数量产生的作用。
研究人员发现生存时间更长的患者，其体内T细胞克隆数显著降低，在前列腺癌患者(P<0.01)和黑色素瘤患者(P<0.05)中都出现了这种情况。这一研究证明了免疫组库新一代测序分析在癌症免疫疗法中的作用，这将有助于发展更有效的癌症治疗方法。
原文标题：Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy
原文摘要：Mutations in the LRBA gene (encoding the lipopolysaccharide-responsive and beige-like anchor protein) cause a syndrome of autoimmunity, lymphoproliferation, and humoral immune deficiency. The biological role of LRBA in immunologic disease is unknown. We found that patients with LRBA deficiency manifested a dramatic and sustained improvement in response to abatacept, a CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4)–immunoglobulin fusion drug. Clinical responses and homology of LRBA to proteins controlling intracellular trafficking led us to hypothesize that it regulates CTLA4, a potent inhibitory immune receptor. We found that LRBA colocalized with CTLA4 in endosomal vesicles and that LRBA deficiency or knockdown increased CTLA4 turnover, which resulted in reduced levels of CTLA4 protein in FoxP3+ regulatory and activated conventional T cells. In LRBA-deficient cells, inhibition of lysosome degradation with chloroquine prevented CTLA4 loss. These findings elucidate a mechanism for CTLA4 trafficking and control of immune responses and suggest therapies for diseases involving the CTLA4 pathway.
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