最近，研究人员筛选出一种候选药物，可过度刺激对肿瘤生长至关重要的的蛋白质，有望成为治疗多种癌症的一种新策略。癌细胞需要快速的分裂，从而使其处于一种极度紧张的状态，这种方法可以通过将细胞应激逼到临界点而发挥作用。研究人员在八月十日的《Cancer Cell》发表研究表明，这种药物能够有效地抑制乳腺癌小鼠模型的肿瘤生长，并能有效地杀死形形色色的人类癌细胞。
 

本文共同资深作者、贝勒医学院的David Lonard指出：“之前一直没有开发出任何一种药物，能够刺激癌基因而促进治疗。我们的原型药物可在多种类型的癌症中起作用，并鼓励我们，这可能向癌症药物库添加了一种更为普遍的药物。”
 

因为癌细胞在癌基因(将细胞转化成癌细胞的基因)中获得了基因突变，以支持其生长和存活，大量的研究都集中在识别可被抗癌药靶定的癌基因。类固醇受体共激活因子(SRC)癌基因家族成员，特别有前途作为治疗靶标，因为这些蛋白质位于关键信号通路(癌细胞用以快速生长、扩散到其他组织，并获得耐药性)的连接点。在以往的一项研究中，Lonard和本文共同作者、贝勒医学院的Bert O'Malley，筛选了大量的化合物，以识别可杀死多种癌细胞并抑制动物模型肿瘤生长的SRC抑制分子。
 

这些化合物类似于传统的治疗方法，旨在抑制关键癌基因的活性。但是Lonard和O'Malley有一个违反直觉的想法：如果他们能通过过度刺激SRCs而破坏关键的信号通路并杀死癌细胞将会怎样?毕竟，癌细胞在很大程度上依赖SRCs，来精心编排一系列的细胞活动，所以，在破坏癌细胞中信号活动的平衡方面，SRC刺激可能像SRC抑制一样有效。
 

为了验证这个想法，他们筛选了成千上万种化合物，确定出一种强效的SRC激活剂，被称为MCB-613。这种化合物能够杀死人类乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌细胞，同时保留正常细胞。当研究人员给13只乳腺癌小鼠施用候选药物mcb-613时，该候选药物几乎可以完全消除肿瘤的生长，而不产生毒性，而在14只对照小鼠中，在超过7周的时间内，肿瘤继续增长了约14倍。
 

MCB-613可通过使未折叠蛋白聚集在称为内质网(ER)的细胞结构中，而杀死癌细胞。为了支持其快速增殖，癌细胞必须合成大量的蛋白质，使内质网处于极度紧张的状态，以跟上正常折叠蛋白质的大工作量。SRCs的过度刺激，对ER提出了额外的要求——此时它已经是最大容量运行，从而造成了大量未折叠蛋白的积累。这会引发一种细胞应激反应，反过来又会导致被称为活性氧的有毒分子的积累。
 

总而言之，这些研究结果表明，将SRC活性升高，超越其癌细胞中已经存在的高水平，可进一步给它们最大化的应激反应系统施压，并选择性地杀死它们。在未来的研究中，研究人员将继续探索，SRCs通过哪种机制杀死了癌细胞，并将筛选更好的SRC活化剂。O'Malley说：“我们乐观地认为，这些药物最终将会找到自己的方式进入临床，造福于患者。”
 

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Characterization of a Steroid Receptor Coactivator Small Molecule Stimulator that Overstimulates Cancer Cells and Leads to Cell Stress and Death

By integrating growth pathways on which cancer cells rely, steroid receptor coactivators (SRC-1, SRC-2, and SRC-3) represent emerging targets in cancer therapeutics. High-throughput screening for SRC small molecule inhibitors (SMIs) uncovered MCB-613 as a potent SRC small molecule “stimulator” (SMS). We demonstrate that MCB-613 can super-stimulate SRCs’ transcriptional activity. Further investigation revealed that MCB-613 increases SRCs’ interactions with other coactivators and markedly induces ER stress coupled to the generation of reactive oxygen species (ROS). Because cancer cells overexpress SRCs and rely on them for growth, we show that we can exploit MCB-613 to selectively induce excessive stress in cancer cells. This suggests that over-stimulating the SRC oncogenic program can be an effective strategy to kill cancer cells.