神经调制（neuromodulation）亦称为神经调控，主要通过调节神经系统的电化学信号而调节神经功能。其发展始于上世纪60～70年代，大致分为侵入性（有创）和非侵入性（无创）两大类，前者主要包括脑深部电刺激、运动皮质刺激、脊髓电刺激及外周神经刺激，后者主要包括经皮神经电刺激、经颅磁刺激等多种方法。本文着重介绍经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS）。

 

这是一种非侵入性、简单易行的治疗方法，自1918年第一个类似TENS的治疗仪器开始使用起，现已应用于治疗多种急慢性疼痛。头痛是临床极为常见的疾病，根据2013年全球疾病负担报告显示，全球原发性头痛年患病率高达35.4%，已成为全球第三大致失能性疾病，在我国的流行病学调查发现大陆原发性头痛的年患病率是23.8%（其中偏头痛9.3%），可造成直接间接经济损失高达6727亿人民币/年，占我国GDP2.24%，给病人家庭及社会带来沉重的精神和经济负担。

 

值得注意的是，在应用药物治疗头痛的同时不可避免地为病人带来较多的副作用，甚至有部分病人为此放弃治疗或转化为难治性头痛，严重影响生活质量。所以，对于药物使用不耐受或有用药禁忌症的病人，急需一种不良反应小而受益范围广的治疗方法。在众多非药物或补充替代疗法中，经皮神经电刺激因其无创简单同时伴有极小副作用而受到越来越多的关注。

 

目前，国外已有部分学者针对此方法在头痛治疗中的疗效展开研究，而国内关于经皮电刺激治疗头痛的文章并不多见。此外，在已发表的研究中，不论是应用于头痛急性期治疗还是预防性治疗，对于其疗效到底如何仍存在争议，并没有得出一致性的结果及相应治疗方案。针对以上情况，本文旨在将经皮神经电刺激这一无创治疗手段在头痛治疗中的研究现状及仍存在的问题进行综述，以便更好地为临床及相关科研服务。

 

1.TENS简介

 

广义的TENS定义为电流通过紧贴于皮肤表面的电极片传入后激活相应的神经。标准的TENS设备一般是电池供电，传导双相脉冲波，其脉冲持续时间多在50～250毫秒，频率在1～200脉冲/秒之间。使用时需将自粘电极片直接贴在疼痛区域或与此相关位置，用于治疗头痛时多贴于颈部或相应刺激神经区域。

 

一般自粘电极片可重复使用7～10次，因电极片与皮肤的贴合程度会影响疗效，所以不应在粘度下降后继续使用。TENS因其治疗使用模式不同大致分为三种：传统型（高频较窄脉冲）、电针型（低频较宽脉冲）及短暂强刺激型（高频较宽脉冲）。目前传统型使用较多见。应用TENS治疗头痛主要针对眶上神经、枕神经以及迷走神经，因刺激的神经不同，所使用的频率、波宽、强度及电极片数目均有不同。

 

随着科技的进步，现有的治疗仪器设计更加小巧便携，方便病人在家或医院使用。使用时将电极片贴于治疗位置后打开开关，持续刺激15～30分钟取下即可。也有设计成手持式的仪器用于迷走神经颈部分支的刺激，使得电极与皮肤贴合更好，也更加方便使用。

 

2.TENS治疗

 

疗效评价指标作为一种干预性治疗方法，TENS研究必须通过医学伦理学审查并签署知情同意书。在实验设计中应尽量采用效力较高的双盲随机对照设计，整体试验流程可分为三部分：基线期（≥1月），治疗期及随访期。为避免继发性头痛，病人病程应≥6个月且起病年龄<50岁，其余疗效评价指标与其他非药物治疗手段类似：主要评价指标：一般基于病人头痛日记，包括治疗前后的头痛发作频率、天数、每次头痛持续时间、平均强度视觉模拟评分法（visual analogue scale,VAS）等的变化情况。次要评价指标：治疗后与基线期相比，病人服用止痛药物次数、50%有效率（头痛天数减少至少50%）以及相关量表评分的改变。

 

与头痛相关的量表主要包括评价病人生活质量及失能情况量表，如SF-36量表、偏头痛特异性生活质量问卷、偏头痛失能程度问卷及头痛影响测定等；另一方面主要针对精神心理评估，包括焦虑自评量表、抑郁自评量表以及匹兹堡睡眠质量指数量表等。此外，还应评估治疗所需费用及因丧失劳动力而造成的直接间接经济损失等经济学效益。

 

3.目前所得研究结果

 

经皮神经电刺激在20世纪70年代发展以来，早期已用于镇痛研究，如在术后切口痛病人中应用可减少并发症及止痛药的使用剂量，使病人早期活动；用于治疗关节损伤及关节炎可减轻炎症反应，较早缓解疼痛；也有研究指出，TENS对周围神经变性、格林-巴利氏综合症、三叉神经痛均有不同程度的镇痛效果，而对于原发性头痛的治疗也在逐步探索中。

 

早在1985年Headache上发表的研究中就已发现TENS对治疗原发性头痛有较好的疗效。62名原发性头痛病人（包括22名偏头痛病人）被随机分为3组，一组是给予刺激且病人可以感知到（阈上刺激组），第二组是给予刺激但是病人感知不到（阈下刺激组）以及第三组的没有刺激（安慰剂组），受试者中应用15分钟的高频低强度的TENS治疗，主要通过VAS评分观察头痛强度变化。结果表明三组病人中头痛缓解的比例分别是55%（10/18）、28%（5/18）以及18%（4/22），阈上刺激组缓解程度与安慰剂组相比有统计学差异（P<0.025），而阈下刺激组没有。此实验证明高频低强度的TENS治疗在降低头痛强度中有一定的效果，且这种效果仅在病人能感知的治疗强度时体现。

 

接下来又有类似试验在颈源性头痛、枕神经痛以及紧张性头痛病人中展开，试验采用50～100Hz频率，连续10天每天治疗30～60分钟，通过头痛指数[HeadacheIndex（HI）,频率*强度]来评价。治疗后发现三组病人均有好转，在颈源性头痛的10名病人中8人在HI指数上减少大于60%，在15名枕神经痛病人中，10人HI指数减少大于60%，在紧张型头痛和混合头痛组中只有1人没有改善。此实验表明TENS对这几种疼痛有一定的疗效，但是长期效果及如何正确使用还有待进一步研究。

 

目前有多项临床试验将TENS应用于慢性紧张性头痛（Chronic tension-type headache,CTTH）病人中。Jay GW等学者将60名CTTH病人随机分为三组，第一组是口服阿米替林、应用生物反馈及必要时急性用药；第二组是口服阿米替林、应用物理疗法（含TENS）及必要时急性用药；第三组是口服阿米替林、仅应用TENS治疗及必要时急性用药。结果显示，同第一组相比，后两组治疗后头痛指数改变均好于第一组病人，且效果可在随后6个月的随访中得以保持。

 

此外，在伊朗的一项试验中，研究者将138名CTTH病人随机分为丙咪嗪组（25mg口服，2次/天）和TENS治疗组（低频高强度，150Hz，60mA，3次/周，15分钟/次），后者将电极片贴于颞部及枕部。治疗3个月后结果显示丙咪嗪和TENS在减少头痛强度上与基线期相比均有统计学差异，但其头痛强度减低程度丙咪嗪更优。TENS应用于偏头痛的研究也时有报道。意大利女性头痛中心曾对60名频发偏头痛的病人分为三组进行对照研究，分别应用TENS、激光以及针灸治疗，其中TENS组每周使用5次，连续治疗2周，将3对电极片分别贴在头、颈及手部，分别采用120Hz、80Hz及4Hz频率。

 

治疗后发现三组病人每月头痛天数均有减少，其中TENS治疗组在治疗前3个月的随访中效果较好，但在第4个月的随访中与基线期相比，头痛天数变化无统计学差异。在一个多中心的随机对照双盲实验中，研究者将67名病人随机分为两组，电刺激双侧眶上神经及滑车神经。试验组病人接受脉冲宽度250μs，频率60Hz，最大强度16mA的电刺激治疗；对照组病人接受脉冲宽度30μs，频率1Hz，最大刺激强度1mA的电刺激治疗。经过持续3个月每天20分钟治疗后，试验组病人自身前后对照发现其第三个月的头痛天数减少有显著差异（6.94vs.4.88；P=0.023），但对照组中的病人未得出阳性结果（6.54vs.6.22；P=0.608）。

 

此外，试验组治疗后的50%有效率也明显高于对照组（P=0.023），且在每月头痛发作次数（P=0.004）及急性期药物使用（P=0.007）中均有显著性差异。在此试验中应用的经皮神经电刺激仪器（Cafaly®）已于2014年3月被美国FDA批准成为第一个用于预防性治疗成人阵发性偏头痛的经皮电刺激仪。Moshkani等学者比较神经反馈行为疗法与TENS治疗原发性头痛的效果时发现，治疗后病人头痛频率、疼痛强度及持续时间均有下降，但TENS在影响头痛频率和强度方面不及神经反馈行为治疗。

 

关于丛集性头痛，已有试验应用经皮迷走神经电刺激方法（non invasive vagus nerve stimulation,nVNS）取得了一定的效果。nVNS仪器是主要刺激迷走神经颈部分支，病人同样可以依据个人情况调节使用强度，推荐治疗时间2分钟，一天内可最多重复使用12次。Gaul等学者研究发现在nVNS治疗4周后，与对照组相比试验组病人的每周发作次数明显减少（-5.9vs.-2.1；P=0.02），且更多的病人达到了50%有效率（48.6%vs.8.5%；P<0.001），同时仅有轻到中度的不良反应发生并在积极处理后恢复。此外，病人对仪器的满意度很高，65%的病人愿意将此种方法推荐给其他病人，还有大于75%的病人认为操作简便易行。

 

目前除丛集性头痛外，经皮迷走神经电刺激也逐步用于偏头痛、紧张型头痛或药物过量性头痛的治疗，其中一项慢性偏头痛的研究显示，长期使用nVNS可减少头痛发作天数并且未见明显不良反应。

 

综上，TENS在治疗多种原发性头痛中均表现出一定的效果，然而，一些随机对照试验也得到阴性结果，这可能与试验样本量过小、TENS使用频率或强度不当、使用的评价指标不合适等有关。所以，对于TENS的疗效评估还需要更高质量更规范的试验设计及长期的随访观察。

 

4.TENS治疗的不良反应及注意事项

 

因为TENS是非侵入性的治疗，所以与口服药物相比几乎没有不良反应。部分病人可能对电极材料、涂抹的胶体或是固定绑带过敏而引起皮肤问题，但随着材质及使用方法的不断改进，过敏反应的发生率也逐渐下降。关于上文提到的Cafaly®仪器使用中可能的不良反应及病人满意度，有一项基于网络及电话随访的调查，结果显示在2313名租借仪器的病人中有54.4%的病人对于此仪器治疗效果满意并且愿意购买它。在平均使用58.2天中，共有99人报告出一项或多项不良反应，占总人数的4.3%，但均不严重。其中最常见的不良反应是刺激部位的痛觉过敏（47人，占2.03%），其次是觉醒的改变（困倦或失眠，共有19人，占0.82%）、刺激后头痛（共12人，占0.52%）以及一过性粘贴处皮肤过敏（共有2人，占0.09%）等。

 

虽然TENS治疗的严重不良反应很少，但安装有心脏起搏器、有凝血障碍、癫痫病史的病人还是不应使用。孕妇是否是此种治疗方法的禁忌证仍有争议，不过可以肯定的是，在孕妇中应用时电极片不能贴于腹部或盆腔周围。

 

5.可能的作用机制

 

目前关于TENS治疗的机制有几种假说，但具体如何调控尚不清楚。一是“闸门控制理论”：该理论于1965年由Melzack及Wall提出，认为传导外周触压觉的粗纤维（Aβ纤维）兴奋能抑制传导痛温觉的细纤维（C纤维）上传兴奋信号，这两类纤维都可把兴奋性刺激传至脊髓后角的T细胞，同时也与其周围胶质细胞（SG细胞）发生突触联系。SG细胞能抑制传入T细胞的疼痛刺激向上传递，而从粗纤维或细纤维而来的刺激分别增强或抑制SG细胞对疼痛传导的抑制作用，即：当粗纤维传入增强时，闸门关闭，进入T细胞的伤害性刺激变弱；当细纤维传入增强时，闸门开放，产生持续性痛觉。那么，TENS治疗是否是通过应用适当频率和强度电刺激激活Aβ纤维，从而抑制了疼痛的向上传导呢？关于这一作用机制还有待进一步的实验验证。

 

二是内源性阿片肽释放理论。有学者认为TENS的作用效果取决于使用的频率，低频刺激（<10Hz）和高频刺激（50～100Hz）的机制略有不同。低频刺激主要与μ-阿片受体相关，在多次重复刺激后可产生耐受，这也表明低频TENS是通过调节下行抑制系统发挥作用，可释放阿片肽、5-HT以及胆碱能神经肽等。高频刺激同样与阿片依赖性通路有关，因为阻滞δ阿片受体后可以拮抗其镇痛作用。在另一项研究中发现高频TENS能增加脑干中β-内啡肽水平及脑脊液中甲硫脑啡肽的含量。同样，在韩济生院士的团队研究中，不论是动物模型还是应用针灸电刺激治疗低腰背痛、糖尿病神经痛或术后疼痛中都发现，2Hz的低频电刺激主要释放脑啡肽、β-内啡肽及内吗啡肽，100Hz的高频电刺激主要释放强啡肽，此外，使用2Hz/100Hz频率的疏密波这四种物质都有释放，使得镇痛效果叠加。早期有学者提出高强度低频率的针灸刺激的镇痛作用可以被纳洛酮拮抗，但低强度高频率TENS产生的作用不能被拮抗，所以TENS的机制是否同针灸刺激一样影响阿片系统还值得进一步研究。

 

6.结论及展望

 

有学者在总结了多项临床指南后提出，七类病人更易接受包括TENS在内的行为物理治疗并从中获益，包括有意向接受非药物治疗、药物治疗不耐受、具有药物使用禁忌、多种药物治疗效果不好、怀孕或备孕中、因长期频繁过量服用镇痛药加重原有头痛的病人以及心理压力很大或不知如何面对心理压力的病人。而此类治疗方法也受病人文化水平影响，治疗中也应提高对精神层面的管理，对病人积极进行疏导。已有的研究表明TENS可以单独用于治疗轻到中度的疼痛，也可与药物合用治疗中到重度的疼痛。Cephalagia上发表的非药物治疗偏头痛的临床实践指南中指出，经皮神经电刺激与针灸均在较小的实验队列中证明可以缓解偏头痛，但是缺乏更有力的证据证明其效力和效益，所以可作为C级别推荐治疗方法。

 

在欧洲多个国家因其廉价、安全且病人可自己使用而受到了越来越多的病人青睐，相关的技术研发也在积极开展中。我国临床应用TENS治疗原发性头痛的研究仍较少，且缺乏高质量大样本的随机对照盲法试验，同时，TENS治疗效果与参数设置密切相关，而目前关于其治疗的模式和参数选择尚无统一标准，这均使得不同试验设计所得结果之间缺乏可比性。在以后的研究中，应更加关注设计基于临床的严格的随机对照试验以明确其真正疗效和经济效益。此外，TENS治疗的作用机制尚不清楚，还有很多方面值得深入探究。