我国慢性乙型肝炎(乙肝)防治指南2015年已更新，但对特殊人群，如儿童慢性乙肝的抗病毒治疗建议很有限，主要是因为儿童慢性乙肝抗病毒治疗证据还不足。现主要阐述慢性乙肝患儿的抗病毒治疗进展。

1　慢性乙肝患儿抗病毒治疗的目标

已报道慢性乙肝患儿在成人期前有3%～5%和0.01%～0.03%的患者病情进展至肝硬化和肝细胞癌；一项研究结果发现，2 115例慢性乙肝患儿中14.6%有严重的肝纤维化和肝硬化。因此，儿童通过抗病毒治疗使肝脏炎性坏死减少，肝脏纤维化逆转，最终使进展至肝硬化、肝细胞癌和成人期的肝硬化、肝细胞癌的风险降至最低。具体来说抗病毒治疗首先要抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA直到血清HBV DNA水平检测不到，丙氨酸氨基转移酶(ALT)恢复正常。继之乙肝E抗原(HBeAg)阳性的患者达到HBeAg血清学转换，肝脏炎性坏死纤维化程度得到改善，取得满意的治疗目标。一部分儿童通过抗病毒治疗最终能达到乙肝表面抗原(HBsAg)转阴和/或血清转换，即临床治愈，达到理想的治疗目标；甚至肝脏中共价闭合环状DNA(cccDNA)完全清除。

2　慢性乙肝患儿抗病毒治疗时机

儿童HBV感染自然史可分为4个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、非活动携带期和再活动期。儿童慢性HBV感染初期也就是免疫耐受期，通常无症状，ALT正常，HBsAg和HBeAg高水平，HBV DNA高载量，肝组织学炎性反应轻微或正常。因病毒和宿主持续相互作用导致肝损害，无症状或轻度乏力和纳差，伴随ALT升高和HBV DNA下降，此期即免疫清除期。非活动的HBsAg携带状态，其特点为HBeAg阴性，乙肝E抗体(HBeAb)阳性，ALT持续正常和低HBV DNA载量或HBV DNA检测不到，儿童在此阶段可能有非特异或轻微的纤维化。再活动期为非活动期患者由于病毒选择性前C区变异致HBV复制再活跃和ALT再次升高，成为HBeAg阴性慢性乙肝或再次出现HBeAg阳转。因此，儿童慢性乙肝在免疫清除期和再活动期需要启动抗病毒治疗。既往有几个小样本的关于儿童免疫耐受期抗病毒治疗的临床研究，结果表明在此期抗病毒治疗一部分患者取得了HBsAg清除。美国和欧洲现正进行免疫耐受期慢性乙肝儿童抗病毒治疗的临床试验，但试验尚未结束。目前绝大多数专家不推荐在免疫耐受期进行抗病毒治疗。

小部分慢性乙肝患儿虽然ALT正常，但肝脏病理已提示有活动性病变，即已进入免疫活动期，需要进行抗病毒治疗。研究发现，21.3%的ALT正常患儿病理提示有活动性病变。因此，对一些ALT正常的慢性乙肝患儿除定期监测肝功能和肝、胆、脾B超等外，必要时进行肝脏组织学检查明确肝脏病变，确定是否需要抗病毒治疗。ALT升高的患儿要注意除外是否合并其他病毒感染或其他因素所致的肝损害。总的来说，要根据患儿是否已进入免疫清除期或再活动期及其年龄、肝病家族史尤其是肝硬化和肝癌家族史、治疗意愿及权衡启动抗病毒治疗可能取得的疗效和不良反应，最后决策是否给予抗病毒治疗。如果慢性乙肝患儿出现肝功能急剧恶化、肝衰竭、失代偿肝硬化需尽快给予抗病毒治疗；对于接受免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBV感染患儿，须优先抗病毒治疗，从而阻止乙肝病情进展。

3　慢性乙肝患儿抗病毒治疗策略

成人慢性乙肝抗病毒治疗药物包括干扰素(IFN)类和核苷(酸)类似物(NAs)。IFN类包括IFNα及聚乙二醇IFNα(PEG－IFNα)，通过免疫调节和抗病毒治疗2种作用模式抑制病毒，有限疗程，停药后可获得持久疗效，无耐药突变，且有发生HBsAg清除的机会，但用药不方便，有较多的不良反应。NAs包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(L－dT)和替诺福韦(TDF)。通过持续使用抑制HBV取得维持应答，用药方便，但疗程长，可引起HBV耐药突变，停药可引起复发。我国慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)建议：在知情同意基础下IFNα可用于1岁以上，ETV可用于2岁以上，TDF可用于12岁以上患儿。相对成人来说儿童抗病毒治疗药物选择非常有限。

3.1　IFNα/PEG－IFNα治疗

IFNα剂量推荐标准为3～6 MU/m2体表面积，最大剂量不超过10 MU/m2 ，隔日1次。IFN疗程一般为1年，但现在大多数专家认为我国慢性乙肝患儿IFN疗程至少1年才能获得较好的疗效，延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率。英国国家优化卫生与保健研究所(NICE)建议儿童和青少年如有明显的肝纤维化或经连续2次检测ALT异常，予成人相同的抗病毒治疗，PEG－IFNα为一线治疗，剂量为PEG－IFNα－2a 104 μg /(m2·周)，PEG－IFNα－2b 60 μg/(m2·周)。目前，PEG－IFNα－2a在全球3岁以上儿童慢性乙肝患者中正进行Ⅲb期临床试验。中国尚未批准PEG－IFNα治疗慢性乙肝患儿。IFN治疗强调个体化用药，根据患儿年龄、体质量、基础肝脏疾病、耐受性、血液学、甲状腺等调节用量。

虽说儿童抗病毒治疗首选IFN，但在肝功能迅速恶化、活动性肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭、接受免疫抑制或细胞毒素化疗和合并自身免疫现象等特殊人群中却只能选择目前可用的NAs而不能使用IFN治疗。

IFN抗病毒治疗应答的主要预测因素有ALT高水平、HBV DNA低载量及年龄较小。有研究表明5岁以前抗病毒治疗能取得更好的疗效。朱世殊等研究报道1～7岁慢性乙肝HBeAg阳性患儿抗病毒治疗HBsAg清除率与年龄和性别相关，与治疗前ALT、HBV DNA载量、HBV DNA基因型、肝脏炎症及纤维化程度和单用IFN治疗及先单用IFN再联合LAM抗病毒治疗策略无显著相关性。因此，慢性乙肝患儿5岁前接受抗病毒治疗能取得更高的HBsAg清除率。1～7岁HBeAg阴性慢性乙肝患儿抗病毒治疗HBsAg清除率与年龄相关，与性别、治疗前ALT、HBV DNA载量、HBV DNA基因型及肝脏纤维化程度不相关，若3岁前接受抗病毒治疗能取得更高的HBsAg清除率。总之，治疗过程中应根据应答指导治疗策略(RGT)调整治疗才能取得更满意或理想的疗效。

IFN治疗可引起一些不良反应，大多数不良反应为轻度和一过性。轻至中度的不良反应经积极对症处理后可继续治疗；出现重度不良反应时IFN应减量甚至停药。治疗期间必须定期常规监测血常规、血生化、甲状腺功能及自身抗体等，并注意精神、神经症状。及时恰当地处理不良反应，可提高患儿的依从性，保证IFN抗病毒治疗顺利进行，从而提高疗效。

3.2　IFN与NAs联合或序贯治疗

成人慢性乙肝临床研究结果显示，PEG－IFN联合或序贯NAs治疗可明显提高HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学及生化学应答率。儿童慢性乙肝IFNα和LAM的联合治疗研究结果表明，联合治疗较单一治疗有更高的应答率和病毒清除。但这些研究均是小样本研究，在儿童患者中联合治疗的疗效、联合治疗的时机、联合哪种NAs、何时停药及怎么停药还有药物经济学等尚需多中心、大样本随机对照试验进一步探索和验证。

3.3　NAs治疗

有研究显示LAM治疗儿童慢性乙肝有效，且安全性好，但耐药率高，治疗1～3年耐药率分别为19%、49%与64%，所以美国2010儿童慢性乙肝治疗专家共识将LAM作为二线用药。ADV Ⅲ期临床试验结束后继续延长治疗至5年，研究结果表明延长治疗安全有效。ADV非慢性乙肝一线用药，少有治疗儿童的研究报告。ETV治疗儿童慢性乙肝Ⅲ期临床试验报告安全有效，2014年美国食品与药品管理局(FDA)批准可用于2岁以上儿童。TDF在12岁以上儿童临床试验报告中同样安全有效，已批准在12岁以上儿童中使用。L－dT在儿童中进行了药代动力学研究，临床上有几个小样本儿童应用L－dT抗病毒治疗的探索性研究，初步结果表明在儿童中耐受性较好，并有一定的疗效。接受NAs的慢性乙肝患儿每3个月监测肝功能和血清HBV DNA水平等以监测疗效及耐药性。一旦发现病毒耐药后应根据病毒变异和肝组织学严重程度及时给予挽救治疗。治疗过程中还需监测肾及肾小管功能、血乳酸水平，必要时还需监测骨密度等NAs可能出现的不良反应。儿童接受NAs的疗程不明确，均是参考成人治疗方案。2015年亚太肝病年会建议HBeAg阳性慢性HBV感染成人若HBV DNA低于检测下限，ALT复常和HBeAg血清转化，则还应巩固治疗至少3年以上。HBeAg阴性慢性乙肝患者因为停药后复发率高，可能需要更长疗程。NAs治疗尤其要重视患者的依从性管理，患者不连续服药或自行停药均可引起病情复发、加重甚至出现肝衰竭。

总之，儿童慢性乙肝在免疫活动期启动抗病毒治疗，抗病毒治疗首选IFN，但如何提高抗病毒的疗效，减少不良反应，减少耐药和复发，提高患者的依从性，今后还有许多的研究工作要做。

来源：中华实用儿科临床杂志,2017,32( 10 ): 724-726.