2015年1月27日，国家自然科学基金委员会医学科学部在北京组织专家对国家自然科学基金重大项目“上皮间质转化在结直肠癌转移中的作用及机制”（资助号81090420）进行了结题验收。
转移是恶性肿瘤的主要特征之一，也是恶性肿瘤难以根治的主要原因。90%以上的恶性肿瘤患者最终死于肿瘤转移或复发。近年来，越来越多的证据提示，肿瘤上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程,即上皮细胞间质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)参与肿瘤转移。但这种特定的转化是否存在于肿瘤转移的临床过程之中？这在学术界存在极大的争议，而且缺乏相应的病理学证据。由浙江大学来茂德教授主持，南方医科大学李建明课题组和第三军医大学钱程课题组等组成的、在肿瘤转移领域具有长期积累的病理学研究团队，以病理学的研究方法为基础，以结直肠癌为模型，从肿瘤微环境在EMT发生中的作用、EMT与肿瘤干细胞的关系等多角度揭示EMT 在肿瘤转移中的作用及机制，并探索干预EMT发生、控制肿瘤转移的靶点。
该研究团队围绕EMT在结直肠癌转移中的作用及机制这一核心科学问题，从临床样本、细胞模型和动物模型三个层次，相互合作开展深入细致的研究，取得了以下突破性研究进展：
（1）通过多中心结直肠癌临床标本，获得了EMT存在于结直肠癌临床转移过程中的病理学确切证据，首次证实结直肠癌在其发生早期，即高级别上皮内瘤变阶段就存在EMT现象，明确了EMT在临床结直肠癌转移中的重要作用，获得了对结直肠癌转移过程调控的崭新认识，为结直肠癌转移的预警和干预提供了新的思路。
（2）证实结直肠癌特有的病理学特征--肿瘤芽具有EMT表型，利用激光捕捉微切割技术首次获得具有EMT 特征的肿瘤芽，结合原发灶主体、正常粘膜及周围间质等组织，通过高通量组学技术及大数据分析技术, 成功筛选并鉴定了一批新型EMT关键调控因子；进一步研究发现细胞内相关基因和转录因子在调控结直肠癌EMT发生和肿瘤干细胞形成中发挥关键作用，并阐明其分子机制，提示这些分子可作为鉴定EMT的新的分子标志物，并可成为针对EMT治疗的新靶标。
（3）成功建立了多种结直肠癌EMT细胞和动物模型，为后续关键靶标蛋白的功能鉴定和生物效应分析提供了可靠的技术平台。
（4）通过慢病毒荧光蛋白报告系统，成功分离、鉴定并纯化了具有EMT特征的结直肠癌干细胞，阐明了EMT过程与肿瘤干细胞之间的关系，证明具有EMT特征的结直肠癌干细胞是结直肠癌侵袭转移以及复发的关键细胞。
（5）研究发现肿瘤微环境相关细胞因子和缺氧应激可诱导结直肠癌EMT的发生，IGF/STAT3/Nanog/Slug和IL-6/STAT3/Fra-1信号通路是调控结直肠癌干细胞自我更新和EMT发生的重要分子通路，并发现两条信号通路之间存在相互作用。初步阐明EMT是一个与微环境相关的多层次调控的过程，多个靶标蛋白之间相互作用，构成了复杂的调控网络。
（6）建立了靶向肿瘤干细胞单克隆抗体制备体系和小分子药物筛选平台，获得了靶向肿瘤干细胞的单克隆抗体和小分子化合物，具有潜在的临床应用价值。通过上述研究，项目组已发表相关研究论文35篇，其中SCI收录33篇；IF≥10.0共3篇，IF≥5.0共18篇。申报国家发明专利5项，其中获授权2项。在项目研究实施过程中，一批结直肠癌转移研究领域的优秀青年学术骨干崭露头角，为我国在这一医学研究前沿领域的发展奠定了人才基础。
验收委员会一致认为，该项目的研究成果具有显著的创新性和潜在的临床应用价值，为恶性肿瘤的防治提供了重要科学依据。通过本项目的实施，课题组间在密切合作中形成了整体突破能力强、结构合理的研究梯队。项目组成员与国内外科学家团队开展了实质性的交流合作，建立了比较完善的合作研究平台，促进了肿瘤转移领域的研究进展。建议项目组成员针对研究发现延伸出的科学问题，继续加强合作，在分子标志物的多中心验证和分子机制探索方面取得更大突破。
