相关研究结果于七月十七日发表在Science新推出的开发获取期刊《Science advance》。在这项研究中，来自德国INM(Leibniz-Institute for New Materials)和德国癌症研究中心的研究人员，使用一种新的电子显微镜的方法，称为Liquid STEM。它可让我们在完整细胞的原生液体环境中，对它 们进行纳米级的研究。
科学家们已经研究了HER2膜蛋白及其二聚物的局部变化。HER2是人表皮生长因子受体(EGFR)家族的一员。当两个膜蛋白结合成一个蛋白复合物时(二聚物)，这些家族成员可触发细胞生长信号。这种情况通常发生在结合一个小蛋白(表皮生长因子)之后，表皮生长因子在血液中循环，并作为传播者传递信号，调节细胞的生长。HER2的意义很特殊，为了形成二聚体，它不需要生长因子蛋白。因此，它能够触发细胞生长，而不需要外部调节。在某些类型的乳腺癌中，HER2及其二聚物的水平提高，已知可触发无限制的细胞生长。十多年前，HER2定制的、以抗体为基础的疗法进入临床实践。这些药物的目的是，阻止HER2 homo-和/或异二聚体引发的细胞生长。
创新电子显微镜研究组组长Niels de Jonge说：“我们发现，HER2二聚物，似乎没有存在于一小部分休眠的SKBR3细胞亚群中。这样的细胞能幸免于治疗，然后在后期阶段发展成耐药性癌症吗?因此，关键的意义在于，研究这部分具有特殊表型的细胞亚群。”
到目前为止，HER2二聚化过程主要是在平均细胞群体中研究的，例如，使用混合细胞物质的生化方法，关于HER2二聚化定位的信息，还是缺乏的。因此，de Jonge带领研究人员开创了电子显微镜法Liquid STEM，来影像癌细胞上的这些受体。研究人员在电子显微镜中放置的一块微芯片上检测了这些细胞，保持它们完好并在液体中。de Jonge教授解释道：“用传统的电子显微镜，标本不能在液体中进行研究。细胞通常是在干燥状态下，通过固体干燥塑料包埋或冷冻材料的薄切片进行研究。HER蛋白的作用是癌症研究中的一个‘热门’话题，但是，尽管在过去的几十年里，我们用各自技术做了大量的研究工作，这个重要的信息仍然没有得以阐释。研究人员通过Liquid STEM的高空间分辨率，结合其在液体中研究许多完整细胞的能力，获得了这些新的发现。”
原文摘要：Abstract: The formation of HER2 homodimers plays an important role in breast cancer aggressiveness and progression; however, little is known about its localization. We have studied the intra- and intercellular variation of HER2 at the single-molecule level in intact SKBR3 breast cancer cells. Whole cells were visualized in hydrated state with correlative fluorescence microscopy and environmental scanning electron microscopy (ESEM). The locations of individual HER2 receptors were detected using an anti-HER2 affibody in combination with a quantum dot (QD), a fluorescent nanoparticle. Fluorescence microscopy revealed considerable differences of HER2 membrane expression between individual cells and between different membrane regions of the same cell (that is, membrane ruffles and flat areas). Subsequent ESEM of the corresponding cellular regions provided images of individually labeled HER2 receptors. The high spatial resolution of 3 nm and the close proximity between the QD and the receptor allowed quantifying the stoichiometry of HER2 complexes, distinguishing between monomers, dimers, and higher-order clusters. Downstream data analysis based on calculating the pair correlation function from receptor positions showed that cellular regions exhibiting membrane ruffles contained a substantial fraction of HER2 in homodimeric state. Larger-order clusters were also present. Membrane areas with homogeneous membrane topography, on the contrary, displayed HER2 in random distribution. Second, HER2 homodimers appeared to be absent from a small subpopulation of cells exhibiting a flat membrane topography, possibly resting cells. Local differences in homodimer presence may point toward functional differences with possible relevance for studying metastasis and drug response.
