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罕见病回顾:致密骨发育不全

致密骨发育不全是位于人类染色体1q21的组织蛋白酶K(CTSK)基因突变所致的常染色体隐性遗传性疾病,以破骨细胞功能障碍为主要特征。该病为一种罕见的骨密度增高性疾病,其主要特点为短肢型侏儒、普遍性骨质硬化、骨发育不全和容易骨折等。


临床上以骨发育障碍伴横向骨折倾向,身材矮小等特殊身材面貌为特征。以身材矮小为主诉的患儿,如果没有进行相关检查,容易造成漏诊。该病于1923年由Montanari首次报道,该病较罕见,发病率为百万分之一。由于法国著名艺术家Henride Toulouse-Lautrec也是致密骨发育不全的患者, 因此该病又被称为Toulouse-Lautrec综合征。


发病机制


致密骨发育不全是位于人类染色体1q21的组织蛋白酶K基因突变所致的常染色体隐性遗传性疾病, 以破骨细胞功能障碍为主要特征。CTSK高表达于破骨细胞,并在破骨细胞介导的骨吸收中发挥重要作用。CTSK功能障碍不影响骨吸收陷窝的酸化,只影响破骨细胞降解胶原而不影响骨无机质的吸收。


患者表现


患者四肢不对称的短小,呈短肢矮小症,一般身高为130~150cm。前额和枕部显著突出,面小、下颌过小,下颌角不明显或基本消失,形成不规则脸型,常伴有颅缝不闭。牙齿萌出过早或延迟,并咬合不正。重症患者可伴有颌骨骨髓炎。锁骨发育不良可导致肩峰末端缺如;指骨/趾骨末梢的溶骨性发育异常,特别是食指,末梢手指的背侧皮肤呈皱纹状,指甲变平并有凹槽。本病的确诊主要是基因诊断CTSK基因突变。


鉴别诊断


颅锁骨发育不全亦有缝间骨和锁骨缺如,但无致密骨发育不全的骨硬化和脆性增高及易骨折等表现。肾性骨病的椎体可出现类似“夹心面包”样改变,但同时有骨质软化、甲旁亢等疾患的临床表现。


治疗


本病暂无特殊治疗,并发骨畸形者可行重建矫形。由于颅骨骨硬化改变轻微,不至引起脑神经受累症状;常易发生病理性骨折,骨折难以愈合,易亦发生关节内、外翻;因有下颌骨发育异常,常出现牙齿拥挤,颞颌关节僵硬畸形,对此常行保守治疗,严重者可重建矫形手术。几种CTSK抑制剂被应用于临床或临床前期研究,但是由于副作用或者市场竞争,研究过程并不顺利,需要进一步探索。

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