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靶向胃癌成纤维细胞生长因子受体2:希望还是陷阱?

       胃癌是世界上第三大癌症死亡原因。对于这种预后不良的癌症,全身化疗仍然是主要的治疗 选择。曲妥珠单抗是表皮生长因子受体2 (ERBB2或HER2)抗体,是唯一一种被批准用于HER2阳性胃癌患者分子选择人群的生物制剂。在过去的十年里,有几个研究小组一直在深入研究胃癌的分子特征,从而揭示出胃癌的异质性。公布的数据拓宽了胃癌分子分类的前景,使其能够更好地选择最佳治疗策略。成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)通路在胃癌发病机制中起着关键作用,在胃癌患者中,有1.2%-9%的患者存在FGFR2扩增


       近年来,一些选择性FGFR抑制剂已经被开发出来,具有很好的疗效信号。然而,关于这些靶向药物反应最依赖的分子决定因素的证据仍然很少。同源的高水平克隆FGFR2扩增、高FGFR2 mRNA或蛋白水平、特异性FGFR2 C3亚型表达、FGF配体共过表达或检测血浆循环肿瘤DNA中的FGFR2拷贝数,被认为是FGFR抑制的一些潜在预测生物标志物。高特异性FGFR抑制剂的成功开发将依赖于我们建立新的个性化策略的能力,基于对胃癌肿瘤发生的关键改变的更深入的了解。为了在FGFR抑制剂开发的下一个阶段实现精确的预测生物标志物,进一步的努力似乎是必须的。

 


       FGFR2扩增定义了一部分GC患者。癌症基因组图谱网络提出了GC的分子分类为4个亚型:Ebstein-Barr病毒阳性肿瘤(EBV 8%),其特征是PI3KCA反复突变、DNA高甲基化、JAK2/PDL1扩增和PDL2/CDKN2A沉默;微卫星不稳定肿瘤(MSI 22%),以高变化率为特征,包括编码致癌蛋白的基因;基因组稳定肿瘤(gs20%),由弥漫性组织学肿瘤、CDH1/RHOA突变和CLDN18家族的某些融合而富集;染色体不稳定(CIN 50%)的肿瘤,由肠道组织学丰富,显示了几个酪氨酸激酶受体基因的放大。在CIN亚型中,我们可以发现GC总体人群中更常见的三种非重叠分子改变:HER2(17%)、FGFR2(9%)和MET(6%)过表达。

 

       FGFR2amp GC中FGFR/FGF抑制的潜在预测生物标志物。FGFR2基因扩增的检测是目前FGFR2amp术前筛选的主要方法。然而,并不是所有的FGFR2amp患者似乎既没有转化为高FGFR2 mRNA水平,也没有转化为高FGFR2蛋白水平。


       这种相关性对于预测FGFRinh的反应至关重要。在此基础上,某些FGFR2-C3亚型的表达可以作为FGFR抑制的一个潜在的预测生物标志物。在绘制鱼类图谱分析组织样本时,对FGFR2amp异质性的详细评估可能会对肿瘤内FGFR2的克隆扩增提供更多的线索。循环肿瘤DNA (ctDNA)中FGFR2拷贝数变异(CNV)的评估和FGF配体过表达的鉴定可能有助于更好地选择那些更可能受益于FGFRinh的患者。

 


      AZD4547在胃癌患者早期临床试验中的预测生物标志物的鉴定。通过对AZD4547处理的GC应答者的分子特征进行精确的回顾性评价,确定了对FGFR抑制反应的潜在生物标志物。在这里,我们描述了在第一阶段、第二阶段SHINE研究和第二阶段概念验证研究中看到的有希望的疗效迹象,以及在反应患者中检测到的分子决定因素。高水平的FGFR2扩增、克隆均匀分布、高FGFR2 3mRNA和蛋白水平、FGFR2- c3亚型表达和ctDNA中FGFR2 CNV的检测是FGFRinh的一些潜在预测生物标志物。


        FGFR2amp GC患者中FGFRinh的未来发展将依赖于识别合适的预测生物标志物的能力,并在未来临床试验设计的早期适当实施这些标志物。正如之前在碱性阴离子肺癌患者中发生的那样,检测GC患者检测低流行度生物标志物的可行性成为一个主要挑战。值得注意的是,这项关于1007的研究需要在两年内对4967名患者进行筛选,以确定只有347例alk阳性病例。Crizotinib是迄今为止为分子选择群体开发的最成功的个性化策略之一


       基于此,我们了解到,基于对关键分子靶标的更深入的了解,以及在需要的情况下,通过多个机构的参与,可以很容易地招募到患有罕见癌症的患者,我们可以进行雄心勃勃的试验设计。胃癌可能是一种常见的癌症,但FGFR2amp胃癌可能不是,而识别这类患者对于将他们纳入FGFRinh的生物驱动试验至关重要。能够及时筛查多种分子畸变的精确和有效的伴生诊断技术,将对这些FGFRinh和其他靶向药物的成功发挥关键作用,拓宽GC患者的治疗范围


▍nature cell biology.IF:19.064


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