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MERS-CoV病毒实验性疗法最新进展

为了防止中东呼吸综合症(MERS)扩散并可能治疗该疾病,一种称为Spike糖蛋白(S蛋白)的病毒成分和两种称为病毒肽基肽酶4(Depteptidyl Peptidase 4、DPP- 4)宿主细胞受体是靶标。根据世界卫生组织(WHO)的统计,自2012年9月以来,MERS已杀死684人。

MERS是由MERS冠状病毒(MERS-CoV)引起的。该病毒会引起急性呼吸系统疾病,还可能引起肺炎,肾衰竭和死亡。于2012年在沙特阿拉伯首次确认。多年以来,科学家一直在研究病毒如何攻击细胞并努力开发可用于治疗的MERS-CoV疫苗或抗体。 MERS-CoV通过与宿主细胞中的DPP-4受体结合而侵入这些细胞。纽约血液中心的病毒免疫学家杜兰英解释说,S蛋白的受体结合域(RBD)帮助病毒附着在宿主细胞上,该蛋白的第二个亚基与宿主细胞相互作用。它开始工作。融合。去年12月,她和她的同事在ExpertOpiniononTherapeuticTargets杂志[1]上详细介绍了此过程。

Du的研究专注于特异性结合RBD的单克隆抗体(mAb)的开发。这些单克隆抗体可阻断MERS-CoV与宿主细胞中DPP-4受体的结合。去年8月,Du及其同事在Antiviralesearch中进行了报道,注射称为hMS-1的mAb可保护转基因小鼠免于MERS-CoV感染[2]。其他RBD特异性mAb已在模型动物中进行测试,并且对MERS-CoV感染具有抗性。

目前,研究人员正在开发仅基于全长S蛋白或RBD的疫苗,并希望触发机体产生阻止MERS-CoV感染的中和抗体。 ..杜说,针对RBD的疫苗从一开始就阻止了MERS-CoV的结合,而针对全长S蛋白的疫苗则反对病毒进入的第二步(即与宿主细胞融合)。他说它可以诱导抗体并且可以被证明。未保护的抗体。到目前为止,马里兰大学的微生物学家和免疫学家马修·弗里曼(Matthew Frieman)已通过电子邮件发送给《科学家》杂志,证明这两种疫苗可保护人类细胞培养物和模型小鼠免受MERS-CoV侵害。我写的尽管这是一种传染病,但研究人员并不知道哪种疫苗对人类最有效。

差异可能会导致时间选择。正在美国Walterlead陆军研究所研究一种新型传染病的Kayvon Modjarrad说: “从一开始就防止病毒与宿主细胞结合,很可能会阻止病毒入侵宿主。Modjarrad的研究小组已经开发出一种针对MERS-CoV完整S蛋白的疫苗。我们正在进行I期临床试验,这是第一种在人体中测试的疫苗。另一项临床试验正在进行中,以测试其他抗体。大多数其他研发工作( (特别是针对靶向mAb的RBD)仍在临床前开发中。

同时,宿主细胞DPP-4可能是MERS治疗的靶标,但迄今为止结果喜忧参半。 DPP-4在肺,肠,肝和结缔组织中发现的细胞类型中表达,也在某些免疫细胞(包括巨噬细胞)中表达.2017年1月,研究人员在《 Oncotarget》杂志上发表了一项研究。 ,报道了MERS-CoV的S蛋白与巨噬细胞的DPP-4受体的相互作用引发了一系列抑制免疫系统感染的信号,并发生了免疫反应[3]。共同作者,沙特阿拉伯费萨尔国王专科医院和研究中心的科学家艾哈迈德·卡塔尼(Ahmed Al-Qahtani)在一封电子邮件中给该科学家写了一封信:“关于感染细胞生物学行为的MERS-CoV。重要的是要了解它的影响。“通过构建表达MERS-CoV病毒S蛋白但不引起病毒复制的蛋白的假病毒,Al-Qahtani等人。研究了S蛋白对人体宿主细胞的作用,这些研究人员提高了S蛋白与DPP-4之间相互作用抑制免疫反应的蛋白水平。例如,高水平的细胞内蛋白IRAK-M阻止了类高蛋白受体激活巨噬细胞以抵抗感染,而核蛋白PPARγ的表达增加是炎症诱导的细胞因子(它抑制TNFα的产生,还增加IL-10的表达,IL-10抑制先天性和适应性免疫应答,

Frieman也阻断DPP-4的活性。它并没有阻止MERS-CoV的入侵。2013年,研究人员说这是一种严重或致命的ME。在RS-CoV感染的情况下,我们观察到最常见的合并症是糖尿病[4]。但是,在注意到这一观察结果之后,弗里曼指出,影响DPP-4受体的酶活性可能会在MERS-CoV入侵之前对病毒的免疫反应中发挥重要作用。

了解到这一点后,Al-Qahtani和他的同事用DPP-4抑制剂西他列汀对细胞进行了处理。他们发现西他列汀可逆转该病毒的免疫抑制作用。这表明DPP-4抑制剂可能具有治疗价值[3]。西格列汀目前被用于治疗糖尿病患者的胰岛素抵抗。

但是,这些结果尚未在模型动物中得到验证。美国爱荷华州大学的微生物学家斯坦利·珀尔曼(Stanley Pearlman)对科学家说:“对分离的细胞进行的所有实验均应在动物中进行验证。只有在进行验证后,这才是有用的治疗方法。”

请注意,Modjarrad MERS-CoV治疗的发展“还真遥遥”。人们几乎没有可以选择的治疗选择。与针对双病毒和埃博拉病毒等其他病毒的疫苗相比,MERS-CoV疫苗的开发相对缓慢。他说,中东呼吸综合征冠状病毒不会影响像寨卡和埃博拉这样的许多人,但这仍然是对公共健康的威胁。

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