一个创新性实验室培养系统首次成功地重现阿尔茨海默氏病潜在发展的全部过程。使用他们开发的系统，来自于美国马萨诸塞州总医院(MGH)遗传学和衰老研究小组的研究人员现在提供了第一个明显的证据支持β淀粉样蛋白致病假说：β淀粉样蛋白斑块在大脑中的沉积，是导致破坏性的神经变性疾病的一连串步骤的第一步。他们还确定了在这一过程中发挥至关重要作用的酶，抑制其可能的治疗靶点。

“淀粉样蛋白假说原本是在20世纪80年代中期被提出，该假说认为，β-淀粉样蛋白在大脑中沉积能够掀起所有后续事件——神经原纤维缠结，这指的是使神经元内部窒息，从而导致神经元细胞死亡;以及炎症导致大量细胞死亡的恶性循环，”这项研究的共同资深作者、MGH遗传学和衰老研究小组的主任 Rudolph Tanzi博士说。“自那以来，最大的一个问题是：淀粉样β蛋白是否确实触发缠结的形成(其能够杀死神经元)。在这个我们称之为‘Alzheimer's-in-a-dish’的新系统中，我们首次表明，淀粉样蛋白沉积足以导致缠结的形成和随后的细胞死亡。”

虽然阿尔茨海默氏病的小鼠模型表达基因变体，导致该疾病的遗传性早发性形式，以及他们的大脑发展出淀粉样蛋白斑块和记忆缺失，但导致多数损害的神经原纤维缠结却不出现。其他模型虽然成功产生缠结但没有斑块。培养来自于阿尔茨海默氏病患者的神经元展示了在斑块中发现的淀粉样蛋白的毒性形式的水平和组成缠结的tau蛋白畸形版本被提高，但不是实际的斑块和缠结。

这项研究的另一个资深作者、MGH遗传学和衰老研究小组的研究员Doo Yeon Kim博士意识到，虽然液体的二维系统通常用于繁殖培养细胞，但不足以代表大脑内的胶状三维环境。相反，MGH小组使用基于凝胶的三维培养系统，来培养携带两个基因变体(淀粉样蛋白前体蛋白和presenilin 1)的人类神经干细胞。已知这两个基因变异可导致早发型家族性阿尔茨海默病(FAD)。这两个基因被同时发现于Tanzi的实验室。

研究人员发现，FAD-变体细胞在生长六周后，其明显增加β-淀粉样蛋白的两个典型形式和与阿尔茨海默氏相关的毒性形式。该变体细胞还含有神经原纤维缠结。已知阻断淀粉样蛋白斑块形成的必要步骤也可防止缠结的形成，证实了淀粉样蛋白在启动过程中的作用。在缠结中发现的tau蛋白版本的特征是过量的磷酸盐分子的存在，并且当研究小组阻断tau产生的可能途径时，他们发现，一种叫做GSK3-beta的酶的抑制作用，已知该酶能够使人类神经元中的tau蛋白磷酸化，而这个酶的抑制作用可以防止tau蛋白聚集体和缠结的形成，即使大量存在β-淀粉样蛋白和淀粉样蛋白斑块。

“这个新系统 - 它可以适用于其他神经退行性疾病 –彻底改变药物发现的速度，成本和生理相关的疾病方面，” Tanzi说。“在小鼠模型中测试药物，该模型的大脑通常有斑块或缠结的存款，但两者并不同时存在，超过一年需要花费更昂贵的价钱。我们的三维模型既有斑块又有缠结，现在，在这个系统中，我们无需动物模型就可以在几个月内筛选出数百成千上万的药物，更多相关的事件发生在阿尔茨海默氏病患者的大脑中。”